想象一下走进一家医院的急诊室，那里墙壁上装饰着洗手液，每个表面都经过细致擦洗，没有污染物，却闻到臭鸡蛋的恶臭。尽管这种并置听起来令人厌恶，但与那种气味同义的有毒气体——硫化氢 (H2S)——很可能在未来成为此类场所的固定设施。在过去的十年中，科学家们发现 H2S 实际上对身体的许多过程至关重要，包括控制血压和调节新陈代谢。我们的研究结果表明，如果能妥善利用这种气体，除其他益处外，它还可以帮助治疗心脏病发作患者，并使创伤受害者在接受手术或输血之前保持生命。
一丝毒药
几个世纪以来，学者们都知道 H2S 对人类的毒性作用。今天，它构成石油和天然气田井口、沿管道、加工厂和炼油厂的首要职业安全危害。我们的鼻子可以在百万分之 0.0047 (ppm) 的浓度下检测到 H2S。在 500 ppm 时，它会损害呼吸。暴露于 800 ppm 五分钟会导致死亡。然而，矛盾的是，我们需要 H2S 才能生存。
要了解人体如何开始依赖这种恶臭气体，请翻回大约 2.5 亿年前，那时地球上生命的景象非常严峻。二叠纪即将结束，有史以来最具破坏性的灭绝事件正在进行中。那时，西伯利亚大规模火山爆发释放的二氧化碳引发了一系列环境变化，导致世界海洋中的氧气水平降至危险的低水平，并且根据一种主要的灭绝理论，最终导致了生物大灭绝 [参见彼得·沃德的“来自深海的冲击”；大众科学，2006 年 10 月]。
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海洋化学的这种转变对于需氧或有氧海洋物种来说是个坏消息。但在低氧条件下，被称为绿色硫细菌的厌氧生物蓬勃发展。这些细菌的成功使海洋对于大多数剩余的需氧生物来说更加不适宜居住，因为它们产生了大量的硫化氢。最终，理论认为，海洋中的致命气体扩散到空气中，消灭了陆地上的植物和动物。到二叠纪灭绝结束时，95% 的海洋物种和 70% 的陆地物种已经灭绝。
H2S 在人类生理过程中的重要性可能源于那个遥远的时代。从这场灾难中幸存下来的生物是那些能够耐受，甚至在某些情况下能够消耗硫化氢的生物，而我们人类也保留了对这种气体的某些亲和力。
顺着你的鼻子
硫化氢并不是唯一被发现在人体内发挥作用的有害气体。在 20 世纪 80 年代，研究人员开始发现证据表明，一氧化氮 (NO)，也称为氧化氮，是由人体以低浓度产生的，它在人体内充当信号分子，影响细胞行为。在一项荣获 1998 年诺贝尔生理学或医学奖的研究中，证明一氧化氮可以扩张血管、调节免疫系统并在神经元之间传递信号，以及其他功能。一氧化碳 (CO) 是一种无色无味的气体，通常被称为“沉默杀手”，也具有类似的效果。
在研究了一氧化碳和一氧化氮之后，我确信人体可能产生并使用其他此类气体递质。到 1998 年，我一直在不断地集思广益，思考这些气体可能是什么。那年夏天，我突然有了一个想法。在忙碌的工作日之后，我回到家，发现家里有一股难闻的气味。我最终将气味来源追溯到一个玻璃柜，里面陈列着我家所有的珍宝。气味是从一个破裂的臭鸡蛋散发出来的，那是我大女儿作为学校项目画的许多复活节彩蛋之一。那时我开始怀疑，这种臭鸡蛋气体，硫化氢，是否也是由我们身体的器官和组织产生的。
事实证明，其他科学家已经表明 H2S 确实存在于人体中。值得注意的是，它在大脑中具有活性，他们推测它可能充当信号分子或保护剂。它也在血管中产生。然而，由于我对一氧化碳和一氧化氮的研究侧重于它们在心血管系统中的作用，所以我决定尝试找出 H2S 是否是那里的信号分子。这是一个很好的起点：一系列实验揭示了显着的活性。*
我和我的同事进行的初步测试很快证明了在啮齿动物血管壁中存在少量气体。由于啮齿动物的生理机能与人类非常相似，因此这一发现意味着人类血管无疑也会产生这种气体。这一发现令人鼓舞，但为了确定 H2S 对身体功能是否重要，我们将不得不证明的不仅仅是它在血管壁中的存在。*
下一步是弄清楚我们发现的 H2S 是如何产生的。我们决定研究一种名为胱硫醚 γ-裂解酶 (CSE) 的酶，已知它有助于在细菌中产生气体。之前的研究记录了肝脏中存在 CSE 蛋白，它在那里协调几种含硫氨基酸或蛋白质构建块的构建。研究人员还在大鼠血管中发现了 CSE 蛋白的信使 RNA，但功能性 CSE 蛋白（与肝脏中的对应物完全相同）是否存在于血管中尚不清楚。果然，我们首次从血管系统中克隆了这种蛋白质，并了解到它使用一种名为 L-半胱氨酸的氨基酸来产生 H2S 和另外两种化合物：铵和丙酮酸。*
现在我们准备好将注意力转向揭示 H2S 在血管中的作用。由于已证明 NO 可以放松血管，我们推断 H2S 可能具有类似的作用。随后的实验证实了这种猜测：当我们将大鼠血管浸泡在 H2S 溶液中时，它们扩张了。*
看起来 H2S 像 NO 一样，是血压的调节剂。然而，这种现象的分子机制仍然未知。最终，线索来自我们对从动物血管中提取的单个细胞的研究。我们在 2001 年发表的结果证明令人惊讶。虽然 NO 通过激活存在于平滑肌细胞中的一种名为鸟苷酸环化酶的酶来放松血管壁，但 H2S 通过完全不同的途径实现了同样的效果。具体而言，H2S 激活称为 KATP 通道的蛋白质，这些通道控制钾离子流出平滑肌细胞。这种流动产生电流，限制了可以进入细胞的钙离子数量，这种限制放松了肌肉并扩张了血管。
从分离的细胞进展到活体动物，我们给大鼠注射了 H2S 溶液，发现它们的血压下降了——据推测，这是因为气体打开了动脉，促进了血液流动。我们有越来越多的证据表明 H2S 可以放松血管，从而参与血压控制。但我们不能确定我们向血管中添加气体是否真正复制了血管自身产生 H2S 时发生的情况。
为了更好地衡量气体的效果，在 2003 年，我和我的同事开发了一种基因工程小鼠品系，该品系缺乏 CSE 酶，因此也缺乏在血管中产生 H2S 的能力。在接下来的五年里，我们与约翰·霍普金斯大学的 Solomon Snyder 和加拿大萨斯喀彻温大学的 Lingyun Wu 领导的研究团队合作研究这些所谓的基因敲除小鼠。我们的努力得到了回报，并在 2008 年在科学杂志上发表了一篇详细介绍我们发现的论文。随着转基因小鼠年龄的增长，它们的血管收缩，并且它们的血压明显高于正常水平（通过安装在尾巴周围的微型血压袖带测量）。然而，当我们给小鼠注射 H2S 时，它们的血压降低了。
对基因敲除小鼠的研究毫无疑问地确立了硫化氢在心血管系统中起着至关重要的作用。它还阐明了一个长期存在的谜团。在关于 NO 的诺贝尔奖研究工作多年后，研究人员已经知道并非所有血管扩张都可以归因于这种气体递质。首先，在基因工程改造为不在内皮细胞（血管壁内层细胞）中产生 NO 的动物中，外周血管（那些不直接通往心脏或从心脏流出的血管）仍然可以放松。但是，在没有 NO 的情况下，是什么原因导致了这种放松呢？
我们的研究表明，神秘因素很可能是 H2S。虽然我们最初表明产生 H2S 的酶 CSE 存在于平滑肌细胞中，但随后对从小鼠、牛和人体获得的内皮细胞的研究表明，它们也含有 CSE，而且数量甚至比平滑肌细胞更多。血管放松的责任如何在 NO 和 H2S 之间分配仍不清楚，尽管一些证据表明 NO 在大血管中完成大部分工作，而 H2S 在小血管中接管。
一磅治疗？
H2S 在心血管系统中产生并有助于控制血压的发现引起了许多其他研究人员的关注，他们一直在寻找保护心脏免受缺氧损害的新方法，缺氧发生在血凝块阻止血液将氧气输送到心脏时，导致心肌组织死亡（心脏病发作）。2006 年，现在在威尔士卡迪夫大学的 Gary F. Baxter 及其同事报告说，在分离的大鼠心脏中，这些心脏首先用盐溶液模拟血液供应，然后被剥夺盐溶液以模拟心脏病发作，在停止盐溶液供应之前向这些分离的心脏施用 H2S 可以减少心肌损伤的程度。埃默里大学的 David Lefer 在第二年表明，基因工程改造为在心脏中产生更多 H2S 的小鼠能够更好地耐受由血凝块引起的缺氧，并且更能抵抗在血液流动在一段时间的剥夺后恢复到组织时经常发生的损伤（这种情况称为再灌注损伤）。
诸如此类的发现表明，H2S 可用于预防或治疗人类的高血压、心脏病发作和中风。但这种气体放松血管的能力意味着其潜在应用也扩展到其他血管问题，包括勃起功能障碍。阴茎勃起是通过血管扩张来维持的。事实上，伟哥通过延长 NO 在阴茎中的作用来起作用，NO 在阴茎中起到放松血管的作用，从而增强血液流动。研究表明，H2S 可以产生相同的效果，尽管还需要更多的工作来确定其在人类阴茎组织中的确切作用。（一氧化碳也在阴茎中产生，尽管它促进射精，而不是勃起。）
H2S 不仅限于心血管系统。它也在神经系统中产生，但不是通过 CSE，而是通过一种称为胱硫醚 β 合酶的酶。这种气体在那里究竟做什么尚不确定。一些研究表明它是一种神经调节剂，使神经回路对刺激的反应更强或更弱。它可能参与一种称为长时程增强的过程，该过程促进细胞通讯，并可能因此促进学习和记忆。此外，已证明该气体可以增加神经元细胞中抗氧化剂谷胱甘肽的水平，这表明它可以保护这些细胞免受压力。它也可能帮助身体感知疼痛，以便身体能够做出相应的反应。
此外，这种气体似乎有助于调节新陈代谢——管理身体能量使用和合成的化学过程。在华盛顿大学的 Mark B. Roth 及其同事进行的一系列令人震惊的实验中，他们向小鼠施用低浓度的 H2S 以降低新陈代谢，从而延缓某些疾病的进展。动物的心率立即下降了一半，使它们进入假死状态，在这种状态下，新陈代谢减慢到它们能够仅靠吸入 H2S 和氧气的“饮食”生存，而没有明显的负面影响。在“H2S 冬眠”期间，身体似乎维持着基本的新陈代谢，保护重要器官免受损害，直到能量供应水平恢复正常。在停止吸入 H2S 后 30 分钟内，动物恢复了它们通常的代谢率 [参见马克·B·罗斯和托德·尼斯特尔的“在假死状态中争取时间”；大众科学，2005 年 6 月]。
如果证明对人类有效且安全，H2S 冬眠可能是急诊医学的福音。在车祸现场或心脏病发作的人吸入 H2S 可能会争取到将患者成功运送到医院接受救生治疗所需的时间。H2S 也可能使患者在假死状态下保持生命，直到获得所需的器官（这种气体也可能使捐赠的器官保持更长时间的活力）。此外，战区和自然灾害区可以从 H2S 疗法的可用性中受益，这可以缓解对输血的需求，直到获得足够的血液供应。2008 年，罗斯及其同事报告说，在失血 60% 后吸入 H2S 的大鼠比未接受治疗的大鼠表现要好得多，只有 25% 的治疗大鼠死于创伤，而未治疗的大鼠为 75%。
谨慎乐观
然而，并非所有 H2S 接触的东西都会变成金子。例如，关于这种气体是会加剧还是减轻炎症，目前尚无定论。我和其他地方的实验室的研究表明，这种气体是 1 型糖尿病的关键因素，1 型糖尿病通常发生在儿童时期，使人们依赖胰岛素注射才能生存。H2S 在胰腺中产生胰岛素的细胞（称为 β 细胞）等部位产生。在患有 1 型糖尿病的动物中，这些细胞中 H2S 的产生异常高。这种过量的气体具有两种不良影响。首先，它杀死了大量 β 细胞，导致留下的 β 细胞太少，无法产生身体分解葡萄糖获取能量所需的胰岛素。其次，它阻碍了胰岛素从剩余的 β 细胞中释放出来。换句话说，H2S 可能是导致 1 型糖尿病病例中血液中胰岛素水平不足的部分原因。
此外，在啮齿动物和大鼠中记录的 H2S 的一些积极作用尚未在较大的哺乳动物中复制。例如，在法国研究小组 2007 年进行的一项研究中，给予该气体的绵羊并没有像啮齿动物那样进入准冬眠状态。在另一项研究中，接受 H2S 的仔猪的新陈代谢率反而有所增加，而不是降低。
H2S 冬眠（如果可以诱导）是否会损害大脑功能也不清楚。虽然实验室评估未在接受治疗的动物中检测到此类功能障碍，但大脑功能的变化在实验动物中很难检测到。H2S 冬眠是否可以在保持关键大脑功能（例如记忆力和推理能力）的同时暂停生命，仍有待观察。
尽管如此，H2S 的巨大治疗潜力已引起制药行业的极大兴趣。已经有多家公司正在开发旨在向人体输送剂量 H2S 的产品。例如，意大利的 CTG Pharma 公司已经开发出各种非甾体抗炎药 (NSAID) 和 H2S 的混合物。动物实验表明，这些药物可有效治疗神经元和胃肠道炎症、勃起功能障碍、心脏病发作以及血管结构的病理变化。与此同时，由罗斯共同创立的总部位于新泽西州的 Ikaria 公司最近启动了针对心脏病发作或正在接受心脏或肺部手术的人的注射型 H2S 的 II 期或有效性试验。
尽管人们天生倾向于避免接触 H2S，但过去十年的研究清楚地表明，这种气体在心脏健康以及可能在大脑和其他器官的健康中起着至关重要的作用。它可能还以我们尚未确定的其他方式发挥作用。这些突破将指导生理学家发展对人类健康分子基础的新概念。关于硫化氢的持续研究还很年轻，但看起来很有可能最终会为迄今为止仍无法治愈的某些疾病带来治疗方法。
*澄清（2010 年 5 月 17 日）：带星号的段落已由作者在本文发表于杂志后进行了编辑和改写，目的是消除他给人留下他是第一个发现硫化氢是由人体制造和使用的科学家的印象。