水果蔬菜中的有毒化学物质赋予了它们健康益处

植物为抵御害虫而产生的化学物质会以某种方式刺激神经细胞,从而可能保护大脑免受阿尔茨海默病和帕金森病等疾病的侵害

当被问及为什么多吃水果和蔬菜可以改善健康时,许多人会指出这些食物中的抗氧化剂。这种 reasoning 是合乎逻辑的,因为癌症、心血管疾病和糖尿病等主要疾病都涉及由称为自由基的化学物质引起的细胞损伤,而抗氧化剂可以中和自由基。

作为一名致力于了解大脑中哪里出错的神经科学家,我早就意识到自由基会破坏甚至杀死神经元。相反,我知道经常食用蔬菜、水果和其他被认为含有高水平抗氧化剂的植物性产品的人往往拥有更健康的大脑,并且不太可能患神经退行性疾病。但抗氧化剂的故事并不那么简单。

事实上,当在动物和人体对照试验中进行严格评估时,维生素 C、E 和 A 等抗氧化剂未能预防或改善疾病。那么水果和蔬菜是如何促进健康的呢?


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新兴的答案与植物在数百万年的进化过程中为保护自己免受害虫侵害而演变出的策略密切相关。植物产生的苦味化学物质充当天然杀虫剂。当我们食用植物性食物时,我们会摄入低水平的这些有毒化学物质,这会以与运动或长时间不进食几乎相同的方式轻微地刺激身体中的细胞。细胞不会死亡——事实上,它们变得更强壮,因为它们对压力的反应增强了它们适应更多压力的能力。这种增强细胞弹性的过程称为毒物兴奋效应——越来越多的研究表明,这解释了食用水果和蔬菜对健康的益处。了解毒物兴奋效应的作用甚至可能为预防或治疗一些最具破坏性的大脑疾病(包括阿尔茨海默病、帕金森病和中风)提供新的方法。

压力是好事

我的同事和我收集了一些关于大脑中毒物兴奋效应的数据,此前我们是以一种迂回的方式进入这项工作的。在 1990 年代初期,我的团队,当时在肯塔基大学桑德斯-布朗衰老中心,开始调查抗氧化剂是否可以为阿尔茨海默病提供治疗。我们认为它们可能有所帮助,因为我们已经看到 β-淀粉样蛋白——这种有害蛋白质会在阿尔茨海默病患者的大脑中过度积聚——在培养物中对脑细胞造成严重破坏,并且知道自由基参与了破坏过程。不幸的是,当在道格拉斯·R·加拉斯科和保罗·艾森(均在加利福尼亚大学圣地亚哥分校)领导的临床试验中在各个医疗中心进行测试时,高剂量的抗氧化剂对阿尔茨海默病患者没有益处。然后,我们将工作重点转移到一个看似不同的问题上,这意外地引导我们提出了一个关于为什么食用植物性食物对大脑健康有益的新假设。

我们和其他人注意到,与生活方式相反的人相比,经常锻炼、摄入相对较少卡路里并经历各种智力挑战的人往往能够保持更高水平的大脑功能。他们不太可能患阿尔茨海默病、帕金森病或中风。我们想知道饮食、锻炼和智力活动是否通过影响脑细胞中相同的分子过程来影响大脑功能和疾病易感性。

从 1999 年安娜多拉·布鲁斯-凯勒(当时是我实验室的博士后研究员,现在是路易斯安那州立大学彭宁顿生物医学研究中心的教授)的一项研究开始,我们发现,隔日禁食饮食的大鼠大脑中的神经元对已知会导致模仿癫痫和亨廷顿舞蹈病症状的神经毒素具有抵抗力,而正常喂养的动物则屈服于这些化学物质。此后不久,我被聘请担任美国国家衰老研究所神经科学实验室主任,我们在那里的研究发现,隔日禁食还可以保护阿尔茨海默病、帕金森病和中风动物模型的大脑。

当我们努力了解禁食为什么对大脑有益时,很明显,神经元通过调动分子防御机制来应对食物剥夺,以对抗自由基和 β-淀粉样蛋白的积累。防御系统需要产生称为神经营养因子的蛋白质,例如脑源性神经营养因子 (BDNF),这些因子对于神经元存活至关重要,以及增强能量有效利用并防止受损分子积累的蛋白质。

从进化的角度来看,间歇性禁食可能是有益的这一论证不应过于令人惊讶。它会产生轻微的压力,使大脑进入一种以保护神经元为首要任务的状态,这将使动物即使在食物短缺且动物必须消耗能量来寻找食物时也能以高水平运作。

我们对压力对脑细胞的有益影响的兴趣最终引导我们研究饮食中植物的神经学影响。我们在 1970 年代的期刊报道中被一种海藻神经毒素——红藻氨酸所吸引,这种毒素能够与脑细胞表面的受体结合并引起过度激活,这些受体充当谷氨酸的停靠位点,谷氨酸是启动神经元的主要信号分子。

我们小组和其他人已经证明了谷氨酸在禁食和运动中的悖论效应。过度刺激受体会损害或破坏神经元。然而,适度激活这些受体会开启神经元中的化学途径,该途径在学习和记忆以及保护神经元方面起着至关重要的作用。这些发现开始引发一个问题,即水果和蔬菜中低水平的植物神经毒素是否可能通过在大脑细胞中诱导类似的轻微压力而产生有益的健康影响。

“危险,威尔·罗宾逊!”

水果和蔬菜的健康益处是植物与小动物(主要是昆虫)之间旷日持久的战争的无意结果,这些小动物一心想吃掉它们。为了作为个体和物种生存,它们必须开发出防止自身灭绝的方法。在数亿年的进化历史中,它们开始产生天然杀虫剂。

这些化学物质通常不会杀死昆虫:植物并不关心捕食者是否死亡;它只是希望它们离开并且不再回来。植物驱赶害虫的一种常见方法是针对它们的神经系统。植物产生作用于昆虫口器中称为感器的神经元的化学物质,这些感器类似于人类舌头中的味蕾细胞。来自这些细胞的信号被传输到大脑,然后大脑决定是否食用该植物。

尽管昆虫是植物最大的威胁,但我们早期的灵长类祖先也寻找方法来利用他们在热带森林中发现的根、叶和水果。植物变成了食物或药物,但它们也可能引起恶心、呕吐甚至死亡。

为了适应,我们开发了一个精密的警告系统,这让我想起了老电视节目《迷失太空》中一个角色的行为,该节目讲述了九岁的威尔·罗宾逊和他的家人穿越遥远太阳系的冒险经历。当罗宾逊一家降落在遥远的星球上并探索其宇宙飞船周围的地形时,他们的同伴,一个精密的机器人,会提醒他们注意潜在的危险。在 1968 年名为“伟大的蔬菜叛乱”的一集中,机器人警告他们注意致命植物的威胁。

就像那个机器人一样,我们的警告系统会向我们的大脑发出有毒物质存在的警报。许多植物的苦味告诉我们不要吃太多难吃的叶子、根和水果,或者干脆完全避免食用。儿童毕竟不想吃西兰花似乎有一些天生的理由。对于昆虫来说,有害化学物质有助于驱赶它们,但对于我们来说,它们可以作为限制摄入量的警告。

传统治疗师通过反复试验,有时甚至付出致命的代价才了解到,这些相同的植物具有重要的药用价值。药理学家、毒理学家和生物化学家现在正在证实,高剂量食用时有毒的植物化学物质可能是毒物兴奋性的——也就是说,少量食用时它们可以提供健康益处。

当测量毒物兴奋效应诱导物质的效果时,它们会产生科学家所说的双相反应曲线。它可以在绘制效果相对于剂量的图表上说明,并通过绘制一条追踪倒 U 形的线来表示。效果线最初上升,表明食用少量或适量植物化学物质对健康有益。然后它逐渐下降,以说明随着更多这些物质的消耗而出现的毒性。食用过多的巴西坚果会因微量元素硒的存在而导致肝脏和肺部中毒。然而,仅仅吃几个就可以提供一种必需的营养素,这种营养素被纳入一种可能有助于预防心脏病和癌症的酶中。这个例子说明了毒物兴奋效应是如何起作用的,并将其与顺势疗法区分开来,顺势疗法声称,在没有有效证据或合理的机制的情况下,少量导致疾病的物质可以治愈疾病。

诱导恰到好处/不太过分反应的化学物质似乎在植物界无处不在。马萨诸塞大学阿默斯特分校的毒理学教授爱德华·J·卡拉布雷斯一生中的大部分时间都在鉴定导致毒物兴奋效应的化学物质。他对生物学、毒理学和医学领域的 10,000 多项已发表的研究进行了艰苦的、长达三十年的分析。该清单包括咖啡因、阿片类药物和其他对大脑有影响的化合物。卡拉布雷斯建立了一个科学协会和一个专门研究毒物兴奋效应的期刊。由于我们对细胞和生物体如何进化以应对多种类型的压力以及为什么这对人类健康很重要有着共同的兴趣,因此我和他共同编辑了一本关于该主题的书。

一些科学家现在正在重新评估早期的实验,这些实验似乎表明水果和蔬菜中的抗氧化剂对大脑和整体健康有益。他们正在寻找毒物兴奋效应是否可能是他们研究中报告的积极结果的原因。这项研究和其他工作似乎证实,植物化学物质引起的细胞压力可能补充或在某些情况下超越抗氧化剂的贡献。并非抗氧化剂已完全退出舞台。相反,毒物兴奋压力引发的生化过程似乎控制着何时可以供脑细胞使用的抗氧化剂。

新的研究方向的一个例子来自加利福尼亚大学洛杉矶分校的神经科学家格雷戈里·M·科尔,他在十多年前使用咖喱中的一种成分姜黄素进行了一项实验,他认为这可能会导致阿尔茨海默病的治疗方法。当基因工程改造为出现阿尔茨海默病病理体征的小鼠食用姜黄素时,它们的大脑细胞因自由基造成的损伤减少,β-淀粉样蛋白的积累也减少。起初,科尔认为姜黄素通过去除自由基起作用。然而,后来在我的实验室和其他实验室进行的实验表明,姜黄素实际上会导致脑细胞产生轻微的压力。压力会触发抗氧化酶的产生,从而抑制自由基和有毒蛋白质的积累。姜黄素对大脑的健康益处似乎是广泛的。其他关于姜黄素的动物研究表明,它可能减少中风造成的损害,甚至可能有助于缓解抑郁和焦虑。

咖喱中更多的成分可能对我们颅骨内的三磅器官有益。大蒜和辣椒都含有化学物质,可以打开神经元外膜中的通道,让钙离子进入。这些通道的打开会导致神经元中高于正常的电活动水平,这种压力在动物模型中似乎可以保护细胞免受中风期间发生的过度活跃的影响。生活在广泛食用大蒜或辣椒的国家/地区的人们往往随着年龄的增长而保持出色的大脑功能,尽管这些植物化学物质还是他们饮食和生活方式的其他方面对此负责,仍有待观察。

毒物兴奋效应似乎在所有这些研究中都起作用——这种见解创造了自由基与抗氧化剂相互作用的日益复杂的图景。姜黄素的功能不是直接中和自由基。相反,它会调用酶和其他后备部队来防御这些分子。这种精心同步的过程可以解释为什么抗氧化剂补充剂通常被证明无效甚至有害。

用补充剂给身体大量补充可能会抑制全身的自然压力反应。在 2009 年的一项研究中,德国耶拿弗里德里希·席勒大学的研究人员及其同事表明,在一个月的锻炼和服用抗氧化剂补充剂后,一组男性的血糖调节和其他健康指标没有改善,而仅锻炼的男性则受益。这意味着抗氧化剂补充剂实际上可能会通过阻碍毒物兴奋效应来抵消锻炼的健康影响。

增强身体对植物化学物质抵抗力的生化途径正变得越来越清晰。其中一个途径涉及两种蛋白质,称为 Nrf2 和 Keap1,它们通常结合在细胞质中,即细胞核外部的区域。当暴露于植物化学物质(如姜黄素或西兰花中的萝卜硫素)时,Keap1 会释放 Nrf2,然后 Nrf2 进入细胞核。在那里,它激活编码消除自由基的抗氧化酶的基因。萝卜硫素刺激 Nrf2 途径以清除体内过量的自由基。在培养皿中,它可以保护眼睛中的细胞免受导致黄斑变性的紫外线损伤。

植物化学物质与 Nrf2 途径之间的这种联系也激发了我自己的工作。大约七年前,我偶然发现了一本名为《昆虫拒食剂》的书,作者是印度科学家、植物产生的天然杀虫剂专家奥彭德·库尔。库尔编录了 800 多种已从植物中分离出来并被证明可以阻止昆虫以它们为食的化学物质。我的实验室获得了大约 50 种此类昆虫拒食剂化学物质,并测试了它们激活培养神经细胞中的一种或多种应激适应信号通路的能力。几种化学物质激活了 Nrf2 途径,并表现出毒物兴奋效应的经典双相反应曲线特征。特别有效的是一种名为 plumbagin 的化学物质,它存在于一种热带开花植物和黑胡桃中。我们发现 plumbagin 在减少中风小鼠模型的脑损伤和改善恢复预后方面非常有效。我们和其他人正在考虑的下一步是在人类患者身上测试神经保护化学物质,例如萝卜硫素和 plumbagin。

另一个关键的细胞防御机制涉及称为去乙酰化酶蛋白的一系列蛋白质。麻省理工学院的伦纳德·瓜伦特发现,去乙酰化酶蛋白之一 SIRT1 可以延长酵母细胞的寿命,并在热量限制延长寿命方面发挥关键作用。红葡萄和葡萄酒中发现的白藜芦醇似乎可以激活 SIRT1,然后 SIRT1 会开启介导毒物兴奋效应的多种化学途径。在动物研究中,白藜芦醇可以保护大脑和脊髓免受某些类型中风中发生的血流中断造成的损害。并非所有研究结果都是一致积极的。科学家仍然需要确定白藜芦醇激活的途径之一是否实际上可能会加速某些神经元的死亡。

这些研究得到了其他研究的补充,这些研究表明,细胞中应激反应的时间对于细胞是否从中受益至关重要。正如剧烈运动——毒物兴奋效应的另一个来源——需要与细胞生长和修复的休息期交替进行一样,植物化学物质的消耗显然也是如此。当食用水果和蔬菜时,身体会进入所谓的抗压模式,其特征是新蛋白质的产生总体减少,受损分子的去除增加以及细胞存活所需的蛋白质的产生增加。

细胞只能在这种状态下持续一段时间,然后它们需要制造新的蛋白质用于其他目的,变得过度紧张并开始恶化。当压力消除后,蛋白质合成增加,细胞生长并修复可能发生的分子损伤。对于神经元而言,细胞之间的新连接可以在恢复期形成。研究结果表明,食用水果和蔬菜或采取锻炼方案——然后是休息期——可以刺激位于大脑深处称为海马体的结构中的干细胞产生新的神经元。然后,新神经元生长并与现有神经元形成连接,有效地提高了学习和记忆能力。在实践中,晚上正常的睡眠时间可能足以让细胞从白天锻炼或接触植物化学物质中恢复过来。

来自牛黄清心元的药物先导

毒物兴奋效应可能为寻找新药开辟道路——并可能解释某些已批准药物的机制。雪花莲和雪滴花产生加兰他敏,这是一种可以通过增加突触(神经元之间的连接点)中的脑信号分子乙酰胆碱的水平来改善记忆力的化学物质。加兰他敏现在是一种处方药,对阿尔茨海默病症状有轻微的益处,它会在神经元中产生轻微的压力,这似乎可以保护它们免受神经退行性变的影响,同时提高它们使用化学和电信号与其他神经元交流的能力。

毒物兴奋性药物的新线索可能来自深入研究草药的传说。传统韩国药典中用于治疗中风的牛黄清心元可能通过诱导应激反应来保护神经元,从而产生诸如 Bcl-xl 等蛋白质,这些蛋白质可以防止细胞死亡。来自致幻植物的化学物质也可能提供线索;当在受控临床环境中以适度剂量给药时,它们已显示出治疗焦虑、抑郁和药物成瘾的希望。

毒物兴奋效应的概念并非没有争议。一些研究人员质疑科学家是否开发出足够的方法来区分有益效果何时结束以及毒性效果何时开始。毒性反应开始的确切阈值可能因人而异,这使得难以将毒物兴奋效应作为药物治疗的基础。当基本概念扩展到电离辐射(例如 X 射线)时,也会产生怀疑,对于电离辐射,已证明低剂量对健康的实验动物具有有益效果。然而,各种科学咨询机构已经拒绝将辐射视为对人类不安全,即使在最低水平也是如此。

评估毒物兴奋效应的潜在健康益处将需要仔细的随机临床试验,因为许多草药的营销都对其功效提出了未经证实的说法。国家补充和综合健康中心于 1998 年成立,部分目的是帮助资助对此类化合物的研究。

这些挑战不应排除继续对毒物兴奋效应进行研究。诱导细胞应激的植物化学物质可能比传统药物更具优势,传统药物会通过破坏神经细胞的正常功能而引起副作用。地西泮(安定)以减少焦虑的方式作用于脑细胞,但也会引起嗜睡。该药物会关闭神经回路,并且该回路会一直关闭,直到药物的作用消退。在适当的剂量下,依赖毒物兴奋效应的药物不会对回路活动产生不利影响,因此预计副作用会更少。

包括我自己的实验室在内的一些实验室正在寻求开发毒物兴奋性药物,并在基因工程改造为模仿人类多种神经退行性疾病的动物身上产生了令人鼓舞的结果。早期研究表明,这些药物可以保护神经细胞免于死亡,并且这些细胞变得更能抵抗自由基和分子损伤的冲击,而自由基和分子损伤会在大脑中造成严重破坏。也许苹果皮、核桃和咖喱粉将成为彻底改变脑部疾病治疗方法的新一代药物的原材料。

更多探索

招募适应性细胞应激反应以实现成功的大脑老化。 Alexis M. Stranahan 和 Mark P. Mattson 发表于自然评论神经科学,第 13 卷,第 209-216 页;2012 年 3 月。

神经营养天然产物:化学和生物学。 Jing Xu、Michelle H. Lacoske 和 Emmanuel A. Theodorakis 发表于德国应用化学国际版,第 53 卷,第 4 期,第 956-987 页;2014 年 1 月 20 日。

线粒体兴奋效应。 Jeanho Yun 和 Toren Finkel 发表于细胞代谢,第 19 卷,第 5 期,第 757-766 页;2014 年 5 月 6 日。

来自我们的档案

禁食对您有益吗? David Stipp;2013 年 1 月。

马克·P·马特森是美国国家衰老研究所神经科学实验室主任,也是约翰·霍普金斯大学医学院神经科学教授。他的发现促进了人们对衰老过程中神经细胞回路的理解。

更多作者:马克·P·马特森
大众科学杂志第 313 卷第 1 期本文最初以“什么不会杀死你...”为标题发表于大众科学杂志第 313 卷第 1 期(),第 40 页
doi:10.1038/scientificamerican0715-40
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