去年，阿片类药物过量致死人数接近 5 万，估计有 200 万美国人成瘾，阿片类药物危机在美国持续肆虐。这一数据必须与另一个数据形成对比：2500 万美国人每天遭受慢性疼痛，除了阿片类药物外，几乎没有其他治疗选择。
吗啡和奥施康定等阿片类药物仍然被认为是缓解疼痛的黄金标准。但人们已经残酷地认识到，阿片类药物具有危险的副作用，包括身体依赖性、成瘾以及呼吸受损，而呼吸受损常常会导致过量服用死亡。长期以来，研究人员一直在寻找一种能够缓解疼痛而又不会造成如此沉重代价的药物，但迄今为止成果寥寥。
现在，《科学转化医学》杂志上发表的一项猴子研究表明，一种新型阿片类药物满足了药物开发商愿望清单上的所有标准。研究结果甚至表明，这种新化合物不仅不会引起成瘾，反而可能用于抑制成瘾和疼痛。这项研究由维克森林大学的研究员梅川（霍尔顿）·柯和加利福尼亚州阿斯利康治疗公司创始人、医学化学家努鲁莱恩·扎韦里领导。“他们在这里取得了一些非常重要的成就，”位于加利福尼亚州戴维斯的制药顾问威廉·施密特说，他没有参与这项工作。“我认为具有这些特性的化合物向前发展的机会很高，而且同时非常令人兴奋。”
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阿片类药物通过作用于遍布神经系统的四种阿片受体来缓解疼痛。μ阿片受体主要负责阿片类药物的镇痛作用以及副作用。δ阿片受体和κ阿片受体也可以调节疼痛信号，但它们也带有自身的副作用。第四种受体，称为伤害感受素/孤啡肽 FQ 肽 (NOP) 受体，是 20 世纪 90 年代相对较晚才被发现的，研究人员仍在研究其工作原理。
对 NOP 的研究表明，它在啮齿动物身上也具有镇痛作用——但似乎没有与 μ 受体激活相关的副作用。当这两个受体相互作用时，会带来额外的好处。新化合物 AT-121 的灵感来自于柯发现，通过激活 NOP，他可以增强 μ 受体的镇痛作用。“我们假设，如果我们能找到一种同时激活这两种受体的单一分子，NOP 就可以增强 μ 的镇痛作用并调节滥用潜力，”他说。
研究人员在恒河猴身上研究了 AT-121 的作用，这些测试通常用于将新的止痛药候选药物与吗啡等阿片类药物进行比较。猴子被训练成将尾巴浸泡在热水中，它们通常只能忍受几秒钟。注射 AT-121 后，它们将尾巴在热水中浸泡长达 20 秒，表明具有强大的镇痛效果。在猴子的尾巴用辣椒素（使辣椒变辣的成分）处理后，它们产生了疼痛过敏，使它们对热水的耐受性更差。但在接受 AT-121 后，它们可以将尾巴在水中浸泡的时间比预期的要长得多。
即使在较高剂量下，AT-121 也没有引起使大多数阿片类药物如此危险的副作用——呼吸和心率抑制、瘙痒和身体依赖性（停止使用会导致戒断症状）。即使在多次给药后，AT-121 仍保持其镇痛效果，而大多数阿片类药物需要随着时间的推移增加剂量才能达到止痛效果。
为了测试该化合物的成瘾潜力，研究人员允许猴子自行给药各种药物。对于瑞芬太尼、强效阿片类药物或可卡因，猴子会反复按压杠杆以接受越来越多的药物剂量，这是奖励性物质的标志。相比之下，猴子按压杠杆以接受 AT-121 的速率与注射生理盐水溶液相似，表明该药物没有奖励性。
更令人惊讶的是，预先使用 AT-121 减少了猴子按压杠杆以获得奥施康定（一种广泛使用且高度成瘾的阿片类药物）的行为。这表明 AT-121 可以降低其他阿片类药物的成瘾性。“同时具有镇痛作用和缺乏 μ 受体相关副作用，以及阻断奥施康定的欣快作用的能力——这是独一无二的，”施密特说。
“它提供了非常有效的止痛效果，没有奖励作用，并且抑制了奥施康定的成瘾潜力，”扎韦里说。“这表明它可以替代处方止痛阿片类药物，并且实际上可以给成瘾者服用。”
通过激活多种阿片受体来巧妙地缓解疼痛的概念并不新鲜。例如，一种名为西布拉多尔的药物也同时激活 NOP 和 μ 阿片受体，并且正在进行多种疼痛病症的临床试验，但该药物可能仍然会上瘾。
几乎没有证据表明传统阿片类药物能为慢性疼痛患者带来益处，这种药物也可能不会。施密特说，该药物作用的时间，“非常适合急性、术后疼痛。它可能具有在医院使用的理想特性，但对于更广泛地用作非成瘾性慢性疼痛药物，您需要一种作用时间更长的口服药物。”