全球对 SARS 的恐慌已经平息。7 月初,世界卫生组织 (WHO) 宣布所有已知的人际传播链均已中断,并谨慎地宣布人类已摆脱 SARS。隔离似乎暂时扑灭了火焰。但 SARS 仍在何处阴燃尚不清楚。当世界卫生官员起草应对这种新疾病的长期对策的优先事项时,进化生物学家警告说,在未充分了解病毒潜伏之处及其有多少遗传变异的情况下,不要贸然开展疫苗开发。他们担心,这样做可能会使卫生专家走上一条不必要的漫长而繁琐的治疗和预防之路,或者更糟糕的是,导致该疾病出现毒性更强的形式。
对抗新发传染病的第一道防线是流行病学家。他们努力解决的问题范围很广,从病毒在传播给新宿主之前潜伏多久,到每个病人会产生多少新病例。在他们的侦探工作完成并且病毒的源头已被追溯之后,进化生物学家着手研究病毒在做什么以及遗传变化如何影响其感染人类的能力。他们试图回答的问题推动了科学的极限:他们不仅探究特定病毒最初是如何骚扰人类的,还着眼于预测病毒在适应我们物种时将如何变化。但一些进化生物学家抱怨说,他们的专业知识未得到充分利用,他们指出,针对 HIV(导致 AIDS 的病毒)的疫苗彻底失败,以及对药物治愈的希望破灭,就是一个传染病管理失误的例子,原因是缺乏关于病毒进化和遗传多样性的数据。
在 6 月中旬于马来西亚吉隆坡举行的首次 SARS 全球会议上,世界卫生组织制定的首要两个优先事项是开发一种有效措施来阻止 SARS 传播(理想情况下是疫苗)以及一种廉价、易于使用的诊断测试。根据 6 月 18 日世界卫生组织的报告,专家们一致认为,对于这种新病毒的起源了解得还不够。未能具体解决 SARS 与其新人类宿主之间持续演变的关系,让一些进化生物学家担心,仓促寻求治疗可能会重蹈快速解决 HIV 问题的覆辙。
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近年来,国际组织和政府已开始投入资金来了解人群中传播的各种 HIV 变种。但在几十年里,大部分资金都用于寻找治疗该疾病的药物。随后开发疫苗的努力毫无成果;最近的失望来自备受期待的 VaxGen 临床试验,其中该公司的 HIV 疫苗 AIDSVAX 并未导致 HIV 感染的统计学意义显著降低。杨百翰大学的 Keith Crandall 是 VaxGen 研究的顾问,他说,这项研究揭示了医学界对美国境内 HIV 病毒高度变异性的无知。
路易斯维尔大学的 Paul Ewald 评论说:“未能监测病毒如何适应人类宿主将继续允许病毒进化随意进行,在一个环境中偏爱有害毒株,而在另一个环境中偏爱温和毒株。” 与 HIV 一样,SARS 病毒仅包含单链 RNA,并且缺乏在其双链表亲 DNA 中看到的“拉链”功能,该功能可确保更准确的复制。RNA 在复制自身时会出错,因此会迅速突变。在开发疫苗时,科学家通常使用活的但良性的病毒毒株。所使用的毒株必须与致病形式足够相似,以便免疫系统能够建立起针对毒性变种的防御,但又不能太相似,以至于引起疾病或容易进化出毒性。对于像 SARS 这样被认为是快速突变的 RNA 病毒,如果不清楚为潜在疫苗选择的毒株的堆积情况,不仅从与通用毒株的突变数量来看,而且从这些突变的分子功能来看,这种策略充其量是困难的,而且注定要失败。
耶鲁大学的 Paul Turner 研究了如何结合精心计算的突变,这些突变放大了病毒株中其他突变的弱点,从而最好地利用研究人员对进化生物学的理解来防止活疫苗适应人类宿主。他说,公共卫生专家没有接受过培训,无法理解特定疾病如何变化以及其与宿主的关系如何随时间推移而变形的陷阱。“您今天实施的方法可能在几年后就会注定失败,”Turner 警告说。“您管理疾病的方式实际上可能会更有利于病原体转变为更具毒性的形式。” 研究人员可能只针对基因库的一个子集,从而无意中赋予未知且可能更致命的毒株选择性优势。
但特纳断言,希望并未破灭。他和其他人认为,SARS 为进化生物学家与公共卫生官员互动以在对抗该疾病方面取得重大进展提供了机会。“随着最近的爆发,至少[公共卫生专家]正在考虑进化,这一点变得越来越明显,”Crandall 说。显示 SARS 病毒起源的进化树甚至出现在 5 月 30 日的《科学》杂志上。不过,他指出,这还不够好。“他们没有充分利用这些信息。他们绘制树状图,并在不同群体周围画圈,然后说,‘看,这是我们的 SARS 病毒,这些是其他的冠状病毒,它们一定与这些其他东西有关。’ Crandall 观察到,他们遗漏的是基因组中的每一次变化对病毒功能意味着什么。
Crandall 本人正在从生物信息学的角度研究 SARS,研究该疾病的变种,并识别那些已发生突变但不影响病毒功能的核苷酸位点,以及那些赋予病毒选择性优势的核苷酸位点。他解释说,这种分析是了解新形式如何产生的关键,并将使科学家能够更具创造性地思考如何对抗那些决定 SARS 致病特性的特定位点。“它可以让您知道为了使这成为一种独特的病毒,发生了哪些重要的变化,”他说。然后可以开发药物来靶向已突变的特定位点,使病毒能够感染人类,或者基于基因组的特定区域创建疫苗,这些区域与其他冠状病毒具有清晰而有意义的差异。
在几周内,全球科学界已在 GenBank(美国国立卫生研究院基于 Web 的基因组信息数据库)上对 21 种 SARS 毒株进行了测序和共享。考虑到完成这项工作的速度,进化生物学家认为,在短期内对 SARS 的遗传多样性进行更广泛的调查是可行的。最新统计,世界卫生组织报告了 8,437 例 SARS 病例和 813 例死亡。Crandall 倾向于相信,在这些人中引起疾病的不仅仅是 21 种已知变种。“如果您花一个月时间收集 500 个分离物并将它们送到基因组学实验室,他们会迅速处理它们,并在一年内——分析如此庞大的数据量需要一段时间——您可以期望获得 SARS 全球多样性的非常好的图景,”Crandall 评论道。
Ewald 说,如果 SARS 确实被证明是高度可变的并且在人群中重新建立自身,那么充分了解不同毒株如何导致疾病将至关重要。他认为,只要开发出诊断测试,这些知识将使科学家能够有选择地治疗该疾病,重点是预防最具致病性的毒株的传播,从而引导病毒走向更温和的特性。即使我们治疗该疾病的能力没有比今天更进一步,通过更好地掌握现有情况,我们仍然可以最大限度地利用隔离。
Ewald 二十年来一直在完善这种毒力管理理论,他认为 SARS 是一次考验。并非所有人都同意这种方法。德克萨斯大学奥斯汀分校的 James Bull 是毒力管理最直言不讳的批评者之一。他指出,没有证据表明 SARS 如何在人类中适应和进化,或者它是否发生了任何变化,这使得毒力管理不可能应用。然而,Bull 确实认为,仅治疗病情最严重的个体,而让症状轻微的个体不接受治疗是有道理的,理由是拥有毒力较弱的毒株将是使人们对毒性更强的病毒产生免疫力的自然方法。
Bull 对进化生物学在 SARS 管理中可以发挥的直接作用不太乐观。他指出,流行病学家必须先解决基本问题,进化论专家才能充分发挥他们的作用。Bull 认为,首要任务应该是“走出去,弄清楚是否有一整群人感染了但没有症状”。“这些人之间的接触是什么?传播率是多少?这些是随后允许我们进入并阻止这种情况的事情。”
劳拉·赖特常驻纽约市。