2000 年，扬·范·德尔森被他创造出的外表衰老的转基因小鼠弄糊涂了。这些小鼠并没有像预期的那样长出肿瘤，而是患上了一种奇怪的疾病。到了三个月大时，它们的皮毛变得稀疏，眼睛也因白内障而变得浑浊。他花了数年才弄清楚原因：这些小鼠正在迅速衰老，它们的体内充斥着一种奇怪的细胞，这种细胞不分裂，但也不会死亡。
这让范·德尔森和他在明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所的同事们有了一个想法：杀死小鼠体内的这些“僵尸”细胞能否延缓它们过早进入衰老？答案是肯定的。在 2011 年的一项研究中，该团队发现，消除这些“衰老”细胞可以阻止许多衰老带来的损害。这一发现引发了一系列类似的研究结果。自那以来的七年里，数十项实验证实，衰老细胞会在衰老器官中积累，而消除这些细胞可以减轻甚至预防某些疾病（见“变成不死生物”）。仅在今年，清除小鼠体内的这些细胞已被证明可以恢复体能、毛发密度和肾功能。它还改善了肺部疾病，甚至修复了受损的软骨。在 2016 年的一项研究中，它似乎延长了正常衰老小鼠的寿命。
“仅仅通过清除衰老细胞，就可以刺激新组织的产生，”软骨论文的主要作者、马里兰州巴尔的摩市约翰霍普金斯大学的生物医学工程师詹妮弗·伊利瑟夫说。她说，这会启动组织的一些自然修复机制。
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这种抗衰老现象是关于衰老细胞研究中一个意想不到的转折，衰老细胞是一种常见的、不分裂的细胞类型，最早在五十多年前被描述。当一个细胞进入衰老状态时——几乎所有细胞都有可能这样做——它会停止复制自身，开始大量分泌数百种蛋白质，并全力加速抗死亡途径。一个衰老细胞处于其暮年：不完全死亡，但也不像其巅峰时期那样分裂。
现在，生物技术和制药公司热衷于测试能杀死衰老细胞的药物——称为衰老细胞清除剂——希望能够扭转或至少延缓衰老带来的损害。范·德尔森联合创立的位于加利福尼亚州旧金山的 Unity 生物技术公司计划在未来两年半内进行多项临床试验，治疗患有骨关节炎、眼病和肺病的人。在梅奥诊所，参加了 2011 年研究的老年病学家詹姆斯·柯克兰正谨慎地开始一些小型概念验证试验，用衰老细胞清除药物对抗一系列与年龄相关的疾病。“我晚上都睡不着觉，因为这些东西在小鼠或大鼠身上总是看起来不错，但当你用到人身上时，你就会碰壁，”柯克兰说。
没有任何其他抗衰老灵药能越过那堵墙，这有几个很好的原因。要获得测量健康寿命增加的临床试验的资金几乎是不可能的。即使作为一个概念，衰老也是难以捉摸的。美国食品和药物管理局并未将其列为需要治疗的疾病。
尽管如此，如果任何一项试验能提供“一丝人体疗效”，Unity 的总裁内德·大卫说，就会有巨大的推动力来开发治疗方法，并更好地理解衰老的根本过程。其他研究这一过程的研究人员正在密切关注。纽约市阿尔伯特·爱因斯坦医学院衰老研究所所长尼尔·巴兹莱说，衰老细胞清除剂“绝对已经准备好”进行临床试验。“我认为衰老细胞清除剂是可能很快出现并对老年人有效的药物，甚至在未来几年内。”
资料来源：《自然》，2017 年 10 月 24 日，doi:10.1038/550448a
阴暗面
当微生物学家伦纳德·海弗里克和保罗·穆尔黑德于 1961 年创造了“衰老”一词时，他们认为它代表了细胞水平上的衰老。但是当时对衰老的研究很少，海弗里克回忆说，人们因为他做出的观察而称他为白痴。这个想法被忽视了几十年。
虽然许多细胞会自行死亡，但所有分裂的体细胞（生殖细胞除外）都有经历衰老的能力。但是，很长一段时间以来，这些暮年细胞只是一种好奇，西班牙巴塞罗那生物医学研究所的曼努埃尔·塞拉诺说，他研究衰老已经超过 25 年了。“我们不确定它们是否在做一些重要的事情。”尽管衰老细胞自身丧失了复制能力，但它们仍然保持代谢活性，通常会继续执行基本的细胞功能。
到 2000 年代中期，衰老主要被理解为阻止受损细胞生长以抑制肿瘤的一种方式。今天，研究人员继续研究衰老是如何在发育和疾病中产生的。他们知道，当一个细胞发生突变或受伤时，它通常会停止分裂——以避免将这种损伤传递给子细胞。在胎盘和胚胎中也发现了衰老细胞，它们似乎在被其他细胞清除之前引导临时结构的形成。
但不久之后，研究人员就发现了分子生物学家朱迪思·坎皮西所说的衰老的“阴暗面”。2008 年，包括坎皮西在内的三个研究小组在加利福尼亚州诺瓦托的巴克衰老研究所揭示，衰老细胞会分泌大量的分子——包括细胞因子、生长因子和蛋白酶——这些分子会影响附近细胞的功能并引起局部炎症。坎皮西的研究小组将这种活动描述为细胞的衰老相关分泌表型，或 SASP。在她最近未发表的工作中，她的团队确定了数百种参与 SASP 的蛋白质。
塞拉诺说，在年轻健康的组织中，这些分泌物可能是修复过程的一部分，受损细胞通过这种方式刺激附近组织的修复，并发出求救信号，促使免疫系统消除它们。然而，在某个时刻，衰老细胞开始积累——这个过程与骨关节炎（关节的慢性炎症）和动脉粥样硬化（动脉硬化）等问题有关。没有人能确定这种情况何时或为什么会发生。有人认为，随着时间的推移，免疫系统会停止对这些细胞做出反应。
令人惊讶的是，衰老细胞在每个组织中略有不同。它们分泌不同的细胞因子，表达不同的细胞外蛋白质，并使用不同的策略来避免死亡。这种令人难以置信的多样性使得实验室难以检测和可视化衰老细胞。“对于衰老细胞，没有任何明确的定义。没有。就这么简单，”坎皮西说。
事实上，即使是衰老细胞的决定性特征——它不分裂——也不是铁定的。例如，在化疗后，细胞需要长达两周的时间才能变得衰老，然后在稍后的某个时刻恢复到增殖的癌状态，阿尔伯特·爱因斯坦医学院的药理学家海莉·麦克戴德说。为了支持这一观点，一个大型研究人员合作组织今年发现，在皮肤癌和乳腺癌的小鼠模型中，在化疗后立即移除衰老细胞可以降低癌症扩散的可能性。
缺乏通用特征使得难以清点衰老细胞。研究人员必须使用大量标记物在组织中搜索它们，这使得这项工作既费力又昂贵，范·德尔森说。一种通用的衰老标记物将使这项工作容易得多——但研究人员不知道任何可以标记的特定蛋白质或可以识别的过程。“我敢肯定我们永远不会找到一种衰老特异性标记物，”坎皮西补充说。“我敢用一瓶好酒来打赌。”
然而，今年早些时候，一个研究小组确实开发出了一种计算组织中这些细胞数量的方法。以色列雷霍沃特魏茨曼科学研究所的瓦莱里·克里扎诺夫斯基和他的同事对组织中衰老的分子标记物进行了染色，并对其进行成像，以分析小鼠肿瘤和衰老组织中衰老细胞的数量。“实际发现的细胞比我预期的要多得多，”克里扎诺夫斯基说。在幼鼠中，任何给定器官中衰老细胞的比例都不超过 1%。然而，在两岁大的小鼠中，一些器官中多达 20% 的细胞是衰老的。
但这些难以捉摸的暮年细胞也有好处：它们可能很难找到，但很容易杀死。
清除旧细胞
2011 年 11 月，在一次三个小时的飞行中，大卫阅读了范·德尔森和柯克兰刚刚发表的关于消除僵尸细胞的论文。然后他又读了一遍，然后是第三遍。大卫回忆说，这个想法“如此简单而美好”。“它几乎是诗意的。”当航班降落时，这位连续创业的生物技术企业家大卫立即给范·德尔森打了电话，并在 72 小时内说服他会面讨论成立一家抗衰老公司。
柯克兰与加利福尼亚州拉霍亚的桑福德·伯纳姆医学研究所的合作者最初尝试了一种高通量筛选，以快速识别出能杀死衰老细胞的化合物。但柯克兰回忆说，他们发现要判断一种药物是影响分裂细胞还是不分裂细胞是“一项艰巨的任务”。在几次尝试失败后，他采取了另一种方法。
衰老细胞依赖于保护机制以在“不死”状态下生存，因此柯克兰与来自佛罗里达州朱庇特的斯克里普斯研究所的劳拉·尼登霍弗和其他人合作，开始寻找这些机制。他们确定了六种阻止细胞死亡的信号通路，衰老细胞会激活这些通路以求生存。
然后，就只是找到能够破坏这些通路的化合物。2015 年初，该团队确定了首批衰老细胞清除剂：一种获得 FDA 批准的化疗药物达沙替尼，它可以消除已经衰老的人类脂肪细胞祖细胞；以及一种植物来源的保健食品补充剂槲皮素，它可以靶向衰老的人类内皮细胞以及其他细胞类型。两者的组合——它们一起使用效果更好——可以缓解小鼠身上的一系列与年龄相关的疾病。
十个月后，位于小石城的阿肯色大学医学科学系的周道宏和他的同事们确定了一种现在称为 navitoclax 的衰老细胞清除化合物，它可以抑制 BCL-2 家族中的两种蛋白质，这些蛋白质通常可以帮助细胞存活。柯克兰的实验室和克里扎诺夫斯基的实验室在几周内报告了类似的发现。
到目前为止，文献中已经描述了 14 种衰老细胞清除剂，包括小分子、抗体，以及今年 3 月一种可以激活细胞死亡途径的肽，它可以使衰老小鼠恢复光泽的毛发和身体机能。
到目前为止，每种衰老细胞清除剂都会杀死特定类型的衰老细胞。因此，要靶向衰老的各种疾病，就需要多种类型的衰老细胞清除剂。尼登霍弗说：“这将使这项工作变得困难：每种衰老细胞可能有不同的保护自身的方式，因此我们必须找到药物组合才能将它们全部清除。”Unity 维护着一个大型图谱，记录哪些衰老细胞与哪些疾病相关联；给定类型细胞特有的任何弱点，以及如何利用这些缺陷；以及为特定组织构建合适药物所需的化学物质。大卫说，毫无疑问，对于不同的适应症，需要开发不同类型的药物。“在完美的世界里，你不必这样做。但可悲的是，生物学并没有收到这份备忘录。”
尽管面临诸多挑战，衰老细胞清除药物仍具有几个吸引人的优点。可能只需要定期（例如，每年一次）清除衰老细胞，即可预防或延缓疾病。因此，药物在体内停留的时间很短。这种“快打快跑”的给药方式可以减少副作用的发生，人们可以在健康状况良好时服用这些药物。Unity计划将化合物直接注射到患病组织中，例如骨关节炎患者的膝关节，或者年龄相关性黄斑变性患者的眼后部。
与癌症不同，癌症中单个残留细胞就可能引发新的肿瘤，而清除衰老细胞不需要杀死组织中的每一个衰老细胞：小鼠研究表明，清除大部分衰老细胞就足以产生效果。最后，衰老细胞清除药物只会清除已经存在的衰老细胞，而不会阻止未来这些细胞的形成，这意味着衰老可以继续在体内发挥其原有的肿瘤抑制作用。
这些优势并没有让所有人信服衰老细胞清除药物的效力。在首次发现衰老细胞近60年后，海弗利克现在认为，衰老是一个不可避免的生物物理过程，无法通过消除衰老细胞来改变。“自有人类记载以来，干预衰老过程的努力就一直在进行，”海弗利克说。“而且我们知道没有任何东西——没有任何东西——被证明可以干预衰老过程。”
衰老细胞清除药物的支持者们则更加乐观，他们受到最近研究结果的鼓舞。去年，范·德尔森的实验室不仅对超龄小鼠进行了测试，还表明在正常衰老的小鼠中清除衰老细胞 延缓了与衰老相关的器官（包括肾脏和心脏）的衰退。而且，令所有抗衰老爱好者欣喜的是，它将动物的平均寿命延长了约25%。
柯克兰估计，小鼠研究的成功结果已经吸引了七八家公司进入该领域。在梅奥诊所，一项临床试验已经开始，将达沙替尼和槲皮素联合使用，对抗慢性肾病。柯克兰计划尝试其他衰老细胞清除药物来对抗不同的年龄相关疾病。“我们希望在试验中使用多组药物，并研究多种疾病，”他说。
大卫说，如果消除人类的衰老细胞确实能改善与年龄相关的疾病，研究人员将致力于开发更广泛的抗衰老疗法。与此同时，该领域的研究人员坚持认为，在人类完成适当的安全性测试之前，任何人都不应服用这些药物。在啮齿动物中，衰老细胞清除化合物已被证明会延缓伤口愈合，并且可能存在其他副作用。“这太危险了，”柯克兰说。
范·德尔森说，继续解答基本的生物学问题是该领域 取得成功的最佳途径。“只有这样，我们才能真正了解衰老是什么，以及如何以明智的方式干预它。”
本文经授权转载，首次发表于2017年10月24日。