蛋白质诞生时就像一串串珠子。然后，正如左侧的计算机模拟所示，它们瞬间折叠成复杂的模式，使其成为大脑、血液、肱二头肌和骨骼。
但有时折叠过程中会出错。其中一个结果是导致像阿尔茨海默病和“疯牛病”这样的致残疾病。它们还会引起呼吸和运动功能障碍，因为蛋白质功能无法完全发挥。然而，直到现在，生物物理学家也只能猜测发生了什么。
问题在于，即使是超级计算机也无法胜任描述多个蛋白质分子之间相互作用的巨大计算任务。事实上，直到麻省理工学院的乔纳森·金最近与桑迪亚国家实验室计算生物学项目的研究员索林·伊斯特莱尔合作进行这项研究之前，还没有人设计出一种计算机算法来模拟仅两个蛋白质分子之间的相互作用。
支持科学新闻报道
如果您喜欢这篇文章，请考虑通过以下方式支持我们屡获殊荣的新闻报道 订阅。通过购买订阅，您正在帮助确保未来能够继续讲述关于塑造我们当今世界的发现和想法的具有影响力的故事。
“索林所做的是说，‘如果碰撞很重要，我会让一对字符串在空间中移动并相互碰撞。’ 他很快发现了先前模拟中不存在的折叠特性，”金说，他是“湿”实验室实验的先驱，旨在揭示蛋白质错误折叠机制。一篇描述这项工作的论文将于今年春天在《计算生物学杂志》上发表。
使用由伊斯特莱尔和麻省理工学院研究生罗素·施瓦茨开发的模型，研究人员在数百万次的计算机试验中跟踪了两个高度简化的蛋白质在网格上的相互作用。他们发现，正是蛋白质中亲水性分子看似随机的定位阻止了疏水性分子（疏水性分子具有主要的折叠力）与其他蛋白质结合。
在阿尔茨海默病和其他基于蛋白质的疾病中，来自一个蛋白质的氨基酸与第二个蛋白质上的氨基酸连接，而不是等待与其自身链上的氨基酸连接。这种蛋白质“通奸”发生在每个蛋白质经历一系列中间折叠步骤时，导致蛋白质彼此粘连成惰性团块。
研究人员发现，在水溶液中，氨基酸通常与其自身链中的其他氨基酸连接，这是因为疏水性氨基酸分子以随机的方式散布在同一蛋白质上的亲水性氨基酸分子之间。疏水性分子的作用阻止了疏水性分子与其他链上的对应物结合，亲水性分子在相邻的疏水性分子周围形成小的保护口袋。这些口袋需要另一个蛋白质具有完全正确的形状，才能将相应的氨基酸注入保护者创建的微小海岸边界。这种情况很少发生。
“我们的蒙特卡洛[统计]模拟揭示了折叠和聚集之间的动力学竞争是如何被‘良好’序列的内置抗聚集保护机制解决的，这归因于它们疏水-亲水的模式，”伊斯特莱尔说。“这使它们能够逃脱错误折叠的陷阱，并朝着假设的真实蛋白质发生的‘快速通道’折叠方向移动”。
这些结果将帮助实验室科学家了解不完全折叠发生的机制，以便预防它们。“这是迈向成功的蛋白质工程的一步，”伊斯特莱尔说。“它为我们提供了第一个线索，说明如何设计实验室蛋白质的序列，使其能够在基本但复杂的折叠过程中存活下来。”