长期以来，胡安·卡洛斯·伊斯皮苏阿·贝尔蒙特一直对青蛙、鱼类和蝾螈着迷，特别是它们再生失去肢体的能力。他花费了数十年时间，先在欧洲，然后在美国的索尔克研究所，追踪使这些动物能够再生腿和鳍以及其他器官的遗传和发育步骤。但他最新的研究项目更多地关注哺乳动物——特别是人类、猪、牛和绵羊。在早期理解再生的工作基础上，伊斯皮苏阿·贝尔蒙特正在诱导人类组织在动物胚胎内生长。结果就是所谓的嵌合体胚胎——以希腊神话中的嵌合兽命名，这种神兽一部分是狮子，一部分是山羊，还有一点蛇的成分。
创造人-动物嵌合体胚胎存在许多技术挑战，第一次成功的实验——在小鼠身上——仅在两年前进行。到目前为止，还没有关于嵌合体牲畜的科学论文发表，因此我们没有关于大型动物工作的很多细节。但是，随着关于一些初步结果的消息传开，美国国立卫生研究院在去年秋天相当突然地决定不资助此类研究——至少目前是这样。
一个遥远的未来应用可能是能够在猪和其他家畜体内培育人类心脏、肾脏和其他器官，以缓解移植供体短缺的问题。然而，研究人员仍然需要了解许多基础发育生物学知识，才能兑现这一承诺。
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以下是我对伊斯皮苏阿·贝尔蒙特博士进行的电话采访的编辑摘录
大众科学： 为什么现在会发生这种情况？
胡安·卡洛斯·伊斯皮苏阿·贝尔蒙特 (JCIB)： 在过去的 15 年里，科学家们或多或少地尝试教育胚胎干细胞，以及后来的诱导多能干细胞，使其成为构成身体的不同细胞类型。已经取得了很多很多的巨大进步和进展，但现实是，到今天为止，还没有任何东西转化为临床实践。主要问题是，我们所有科学家在培养皿中生成的细胞都不是功能性的，它们之所以不具有功能性，是因为它们不够成熟，所以它们没有达到教育的最后阶段，可以这么说。我们不知道在培养皿中添加什么才能使它们成为完全功能性和完全成熟的细胞。
科学需要很长时间，这意味着我们将逐渐更多地了解，这主要基于发育生物学领域的发现，即在培养皿中添加什么才能使这些细胞成熟。但这就像一个反复试验的实验。我们添加 ABC，并希望我们能得到一些东西。因此，这可能需要一年或可能需要 10 年的时间。我们真的不知道。
因此，沿着同样的思路，可能还有其他方法来尝试再生人体因疾病或衰老而失去的细胞。其中一种方法是观察其他动物通常具有再生身体的能力。比如斑马鱼、蝾螈等等。它们与我们在实验室中拥有的培养皿之间的主要区别在于微环境。因此，这些细胞再生的环境设置在体内与体外非常不同。我们无法重新创造那种微环境，那些环境线索。而这些动物可以。
想法由此而来。所以通常胚胎知道如何生成不同的细胞和组织，99% 的情况下婴儿是完美的。那么，为什么我们不将人类胚胎干细胞放入动物胚胎中，让动物为我们完成这项工作——因为我们不知道——而且微环境就在那里？可能动物将能够采用这些细胞，并像对待它们自己的细胞一样引导和教育这些细胞。这主要是这个概念——拥有一个宿主，一个体内宿主，而不是一个培养皿来教育细胞成为我们想要的任何东西。
现在，我不认为这会很容易。我读过很多很多评论，甚至报道说我们很快就会在动物体内培育出人类。我认为我们离那还很远，因为直到几个月前，还没有任何出版物可以证明人类细胞可以在另一种动物的囊胚内生长。
我们一直在研究的所有这些多能干细胞系，没有人能够整合到小鼠胚胎的囊胚中。这意味着我们真的还很遥远。就在最近几个月，我们小组和另一个小组才能够展示第一个例子，即人类细胞可以定殖另一个物种的早期胚胎。
大众科学： 那么，如果干细胞没有定殖新的胚胎，它们是否只是在退化和消失？
JCIB： 是的。所以你把它们[细胞]放进去，有一件事很重要…… 我该如何解释呢？ 假设你有一条高速公路，上面有很多汽车在行驶，然后你有一个入口，一辆新车想要进入这条高速公路，它必须以特定的速度，在特定的位置进入——在右边而不是在左边——而且它必须与速度以及这条高速公路上正在发生的事情同步。因此，我们现在拥有的多能细胞就是那辆正在进入高速公路的汽车，而高速公路是胚胎发育，其中有许多汽车和许多细胞去往不同的地方。
因此，我们真的需要有一种细胞，它具有以正确的速度行驶的特性，知道如何解释这条高速公路中的信号等等。否则，就会发生事故。事故就是当我们把这些细胞放进去时，要么细胞死亡，要么胚胎死亡——两者之一会发生。所以如果你放入很多细胞，那会在高速公路上造成混乱，胚胎就会被重新吸收，无法发育。或者如果你放的细胞不多，就像其他细胞不在乎一样，它们只是把它们放在一边，然后它们就死了。
因此，必须是一个真正的编舞过程才能使细胞整合。为此，你需要拥有正确的细胞类型。在实验室里，我们一直在获得胚胎干细胞，但我们真的不知道它们处于发育的哪个阶段。它们可能非常早期。它们可能非常晚期。因此，我们需要找到合适的细胞，在合适的时间放入，使其与胚胎相匹配——我们放入细胞的阶段。
大众科学： 那么，您是否添加了某些生长因子或其他东西到细胞中？
JCIB： 是的。我们现在一直在开发新的培养基，新的条件来培养不同的细胞类型。事实上，我们现在有一篇论文即将发表，它表明我们不仅可以生成胚胎的所有细胞类型，而且这些细胞还可以生成胎盘，这是拥有活生物体的另一个必要部分。你可以生成所有细胞，但如果你不生成胎盘，什么都不会发生。这是通过改变培养基的成分来实现的。
现在，即使你把细胞放在那里，它们是完美的并且整合了，它们会去哪里？ 通常，它们只会随机地去心脏、肝脏，并形成许多不同器官的嵌合体。我不知道这是否有用。因为我们想要创造的是动物体内的器官，然后可以取出并用于移植。因此，你需要在那个胚胎中施展一个技巧。现在最合乎逻辑的技巧是尝试从宿主胚胎中消除你想要创造的细胞，你想要创造的器官或组织。
因此，如果你想创造一个胰腺，你首先必须从该胚胎中消除胰腺，这样人类细胞通常会去任何地方，但如果那里没有胰腺，胚胎就会试图弥补胰腺的缺失，并且可能会引导细胞去胰腺的位置，然后制造一个人类胰腺。那么这怎么可能呢？
在过去一年中，正如你所知，基因编辑技术已经取得了很大进展，我们现在可以编辑许多动物的基因组，包括猪，我们现在正在考虑将猪作为人类细胞的宿主动物。因此，我们可以从猪基因中消除形成特定器官的关键基因。例如，消除一个特定的基因——PDX1——会消除胰腺的形成。因此，如果我们对这些猪进行基因编辑并消除胰腺，同时我们将人类细胞放入该胚胎中，那么细胞可能会去任何地方，但它们会倾向于去需要它们的地方。否则它们将不会发育。这就是我们用来在另一种动物体内生成人类细胞的另一个技巧。
那么我们现在在哪里呢？ 现在我们一直在小鼠和大鼠之间进行这项工作，看看——它们是非常接近的动物物种，并且它们的发育时间相同——直到胚胎最终发育并出生需要三周时间。实验结果非常壮观。你从老鼠胚胎中消除胰腺基因，注射大鼠细胞，你就会得到一只带有大鼠胰腺的小鼠。或者你得到一只带有大鼠眼睛的小鼠等等。我们一直在寻找不同器官的不同基因。
有了这个想法，我们认为。“太棒了，这行得通。现在我们需要进行更复杂的实验。” 人类和猪非常不同。它们已经进化分离了数百万年。它们的妊娠期不同。这意味着汽车和高速公路的定时和同步将是一个主要挑战。如果你把一个细胞放在那里，它的速度和增殖速率与宿主不同。宿主需要三个月才能发育出一个完整的胚胎，而人类细胞需要九个月。所以这也是一个问题。
这就是我们所处的位置。我们已经开始进行第一次实验，幸运的是，我们看到人类细胞整合到猪胚胎中，不仅在猪胚胎中，我们还在牛和绵羊胚胎中看到了，所以这进展顺利。我们现在正在努力理解它们会去哪里，什么时候是放入它们的合适时机？
另一种方法是我们所说的细胞竞争。因此，生物学中存在一种现象，即某些细胞比其他细胞更适合定殖特定环境。这与某些基因的表达有关。事实上，这些基因也与癌症有关。癌细胞过度表达这些基因，它们可以定殖许多正常细胞无法定殖的其他环境，并形成肿瘤。
因此，根据我们从该领域获得的信息，我们正在赋予人类细胞更强的能力来定殖胚胎，因为胚胎通常不喜欢拥有非自身细胞，可以这么说。因此，我们需要尝试弥补这一点，这就是细胞竞争的作用。这是一个现在非常有趣的研究领域，因为它也可能对癌症领域产生影响，这就是我们现在更关注的地方，试图了解一个通常在定殖另一个物种的胚胎中遇到麻烦的细胞，如何才能拥有更好的能力这样做？
大众科学： 那么，这是非常非常基础的生物学？
JCIB： 我觉得现在对我们可以用这个做什么有点夸大其词了。如果你在互联网上搜索，你会看到人类和动物之间嵌合体的图像。我觉得这有点夸张。确实，在大鼠和小鼠之间效果非常好——只是我告诉你的这个实验方案。仅仅在几个月前，我们才能够将人类细胞放入另一种动物体内。在这种情况下，在小鼠体内，并意识到它们可以分化成三个胚层。三个胚层是中胚层、外胚层和内胚层，它们将产生 250 多种不同的细胞类型。因此，我认为这是一项重大的成就。但是从那里开始，梦想它们将产生一个功能性结构，我认为我们需要时间和大量的运气。
因此，我们仍然需要进行大量的基础研究。这当然是我自己的感觉。还有其他人认为我们明天就会创造出人体器官。我希望我错了，他们是对的，但我认为这需要时间。
大众科学： 这些人-动物嵌合体已经发育到什么程度？
JCIB： 我们正在进入一个伦理[领域]。因为有些人认为我们不应该将人类细胞与其他动物混合，而另一些人则不在乎，可以这么说。在加利福尼亚州，我们已经通过了不同的委员会，他们允许我们让猪胚胎发育一个月。这占它们妊娠期的三分之一。到那时，你已经可以看到所有主要的器官原基。
还有其他国家。 我来自西班牙，西班牙对干细胞研究领域一直非常开放。他们允许我们进行到动物出生。因此，理论上我们可以让一头猪出生时带有类人体器官。这并不容易。尽管西班牙对干细胞研究领域非常开放，但与此同时，西班牙是一个非常天主教的国家，因此我们不得不求助于教皇。他非常友好地说“是的”。这是为了帮助人们。
大众科学： 现任教皇？
JCIB： 是的。现任教皇。因此，梵蒂冈支持这项研究，并且没有问题，基于其目的是帮助人类的想法。理论上，我们所做的一切都是杀死猪。
一个问题，也是主要问题是，这些细胞可能会定殖你放入它们的动物的大脑。显然，拥有一只带有来自人类的神经元的动物是不合适的。或者这些细胞可能会定殖生殖系，以至于那头猪的精子或卵母细胞将是人类的。为了避免这种情况，西班牙政府允许我们让猪出生，然后在出生后立即将其处死。
但我对此并不满意。人们会认为你仍然会有一个胚胎，可能有一些神经元贡献。即使猪没有出生，也有人认为不应该这样做。因此，我们正在设计基因工程技术，以便如果一个细胞变成神经元，它就会在胚胎中被摧毁。任何开始被教导“好吧，你将要成为一个神经元”的细胞，在神经发生的最初阶段，我们都会在其中放入一个毒素构建体，以便它会被自身摧毁。这将防止任何猪胚胎拥有人类神经元，可以这么说。
我觉得这仍然会引起争议。许多人会有一种想法，而另一些人会有另一种想法，因此不可能达成共识。我的感觉是我们仍然需要更好地理解这些细胞能力问题，胚胎发生中细胞混合的问题——发育规则，可以这么说。我本身就是发育生物学家出身，这是我自己的兴趣所在。所有这些希望和梦想成真还需要很长时间。
更正：（1 月 27 日）文章已更新，以明确迄今为止尚未发表关于人类干细胞成功整合到猪、牛或绵羊胚胎中的研究文章。 两年前进行了一项在小鼠身上成功的实验。