控制特定基因产生的蛋白质水平的“调光开关”可能调节细胞的发育、功能以及最终寿命，这些细胞在帕金森病发作时开始从大脑中消失。
上周发表在《科学》杂志上的这项发现，可能为治疗这种神经退行性疾病提供新的治疗靶点——使其成为首批将这些蛋白质调节剂（被称为 microRNA 的小 RNA 片段）与人类疾病联系起来的发现之一。
帕金森病影响了估计 50 万美国人，是一种病因不明的衰弱性疾病，其特征是震颤、僵硬的动作和运动能力的退化。据信，它是由中脑区域黑质中神经元的损失引发的。这些细胞在疾病过程中会杀死更多，产生化学神经递质多巴胺（与运动控制有关），以便彼此以及与大脑不同区域的细胞进行交流。
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当细胞进行日常活动时，它们将 DNA 中的基因转录成信使 RNA (mRNA)，然后 mRNA 被转化为执行这些细胞大部分功能的蛋白质。一些蛋白质充当转录因子，决定哪些基因在特定时间是活跃的或休眠的。“它们基本上是基因的灯开关，”哥伦比亚大学医学中心神经病理学助理教授、研究合著者 Asa Abeliovich 说。另一方面，调节注定要成为蛋白质的 mRNA 的 microRNA，“就像调光开关一样。”
MicroRNA 链是基因组编码的 RNA 短片段。它们由两种酶从较长的 microRNA 前体中剪切下来。在一项实验中，Abeliovich 的团队创造了突变小鼠，这些小鼠在中脑中缺乏制造这两种酶之一的能力。Abeliovich 说，果然，“这些小鼠表现出的症状让人联想到 [帕金森] 病”，并伴有多巴胺神经元的损失。这些小鼠的问题包括：它们很少离开放置它们的大笼子的角落。
接下来，研究人员检查了帕金森病患者的尸检脑，以确定哪种类型的 microRNA 在中脑区域明显缺乏。他们集中研究了一种称为 miR-133b 的类型。进一步的检查表明，虽然 miR-133b 调节多巴胺神经元，但它的缺失并不会破坏它们（尽管它的缺失确实会扰乱它们的功能）。Abeliovich 解释说：“显然，不仅仅是 miR-133b 的缺失与帕金森病有关。“我们仍然需要弄清楚还有哪些参与其中。”
目前，科学家们已经确定 miR-133b 可能在与一种称为 Pitx3 的转录因子的负反馈回路中起作用：在其工作过程中，Pitx3 从神经元 DNA 中转录 miR-133b。然后，miR-133b 阻止 Pitx3 进一步转录。Abeliovich 认为，这种控制途径对于这些细胞的功能至关重要，他说这些细胞对环境刺激极其敏感。“多巴胺神经元对输入非常敏感，并且它们的功能受到高度调节，”他指出。“你需要有一个非常灵敏的系统。”
在《科学》杂志文章的随刊评论中，比利时鲁汶天主教大学分子和发育遗传学研究员 Sébastien Hébertch 和 Bart De Strooperch 对这一新发现表示兴奋。“临床研究将迅速确定 microRNA 版本在多大程度上促进了散发性 [非遗传性] 帕金森病的发病机制，”他们写道。“然而，microRNA 作为潜在治疗靶点的作用仍然是一个具有挑战性的问题。”
Abeliovich 本人认为，调整 microRNA 的行为——抑制其产生或可能增加其产生——可能对帕金森病患者产生积极影响。但他强调，这个目标还很遥远。“很难知道我们是想向上还是向下调整 microRNA，”他说。“我们没有针对这些东西的药物，我们也不知道我们想要针对哪些。”