已故的生物心理学家约翰·吉本称时间为原始的背景：这是所有生物在每个时代都感受到的生活事实。对于在黎明时张开花瓣的牵牛花，对于秋天向南飞的鹅，对于每17年成群结队的蝗虫，甚至对于在日常周期中形成孢子的低等粘菌来说，时间至关重要。在人体中，生物钟记录着秒、分钟、天、月和年。它们控制着网球发球时的瞬间动作，并解释了时差的创伤、每月月经激素的激增和冬季忧郁症的发作。细胞计时器甚至可能决定你生命的终结。生命滴答作响，然后你死去。
所涉及的起搏器就像秒表和日晷一样不同。有些是准确且不可变的，有些则不太可靠但受意识控制。有些由行星周期设定，有些由分子周期设定。它们对于大脑和身体执行的最复杂任务至关重要。并且时间机制为衰老和疾病提供了见解。癌症、帕金森病、季节性抑郁症和注意力缺陷障碍都与生物钟的缺陷有关。
这些计时器的生理学尚未完全了解。但神经学家和其他时钟研究人员已经开始回答人类在第四维度体验中提出的一些最紧迫的问题。例如，为什么盯着的锅永远煮不开。为什么当你玩得开心时，时间飞逝。为什么熬夜会导致消化不良，以及为什么人类比仓鼠活得更久。时钟研究解决时间存在中更深层次的难题只是时间问题。
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精神活性秒表
如果这篇文章引起您的兴趣，您阅读它所花费的时间将会很快过去。如果您感到无聊，它就会拖延。这是大脑中秒表（即所谓的间隔计时器）的一个怪癖，它可以标记几秒到几小时的时间跨度。间隔计时器可以帮助您计算出您需要跑多快才能接到棒球。它会告诉您何时为自己喜欢的歌曲鼓掌。它可以让您感觉到闹钟响起后您可以在床上躺多久。
间隔计时利用大脑皮层的较高认知能力，大脑皮层是大脑中控制感知、记忆和意识思维的中心。例如，当您接近黄灯时，您会计算黄灯亮了多久，并将其与记忆中黄灯通常持续的时间进行比较。威斯康星医学院的斯蒂芬·M·饶说，然后您必须判断是踩刹车还是继续行驶。
饶的功能性磁共振成像（fMRI）研究已经指出了大脑中参与每个阶段的部分。在 fMRI 机器中，受试者听两对音调，并判断第二对音调之间的间隔是短于还是长于第一对音调之间的间隔。参与该任务的大脑结构比未参与的大脑结构消耗更多的氧气，fMRI 扫描每 250 毫秒记录一次血流和氧合的变化。当我们这样做时，首先被激活的结构是基底神经节，饶说。
长期以来与运动相关的这一组大脑区域也已成为寻找间隔计时机制的主要嫌疑对象。基底神经节的一个区域，纹状体，拥有大量明显连接良好的神经细胞，这些神经细胞接收来自大脑其他部分的信号。这些纹状体细胞的长臂覆盖着 10,000 到 30,000 个棘，每个棘从另一个位置的不同神经元收集信息。如果大脑像一个网络，那么纹状体棘神经元就是关键节点。杜克大学的沃伦·H·梅克说，这是大脑中少数几个可以看到数千个神经元会聚到单个神经元的地方之一。
纹状体棘神经元是梅克在过去十年中与吉本（他在哥伦比亚大学工作直到 2001 年去世）共同开发的间隔计时理论的核心。该理论假设大脑皮层中存在一组神经振荡器：神经细胞以不同的速率放电，而不考虑其邻居的节奏。事实上，已知许多皮层细胞在没有外部刺激的情况下以每秒 10 到 40 个周期的速率放电。梅克说，所有这些神经元都按照自己的时间表振荡，就像人群中说话的人一样。它们都没有同步。
皮层振荡器通过数百万个信号传递臂连接到纹状体，因此纹状体棘神经元可以窃听所有这些随意的对话。然后，某种东西（比如黄灯）会引起皮层细胞的注意。刺激促使皮层中的所有神经元同时放电，导致大约 300 毫秒后出现特征性的电输出尖峰。这种注意力尖峰就像发令枪一样，之后皮层细胞恢复其无序的振荡。
但是因为它们是同时开始的，所以这些周期现在会产生一种独特的、可重复的神经激活模式。棘神经元会监测这些模式，这有助于它们计算经过的时间。在指定的间隔结束时（例如，当红绿灯变红时），基底神经节的一个称为黑质的部分会向纹状体发送一连串神经递质多巴胺。多巴胺的爆发会诱导棘神经元记录它们在瞬间接收到的皮层振荡模式，就像闪光灯将间隔的皮层特征暴露在棘神经元的胶片上一样。梅克说，您能想象到的每个间隔都有一个独特的时间戳。
一旦棘神经元了解了给定事件的间隔时间戳，随后的事件发生都会促使皮层启动枪的发射和多巴胺在间隔的开始处爆发[参见反页方框中的顶部插图]。多巴胺的爆发现在告诉棘神经元开始跟踪随后的皮层脉冲模式。当棘神经元识别出标记间隔结束的时间戳时，它们会从纹状体向另一个称为丘脑的大脑中心发送电脉冲。丘脑反过来与皮层通信，而记忆和决策等较高认知功能就会接管。因此，计时机制会从皮层到纹状体再到丘脑，然后再回到皮层循环。
如果梅克是对的，并且多巴胺爆发在构建时间间隔中起着重要作用，那么影响多巴胺水平的疾病和药物也应该会破坏这种循环。到目前为止，梅克和其他人发现情况正是如此。例如，未经治疗的帕金森病患者会向纹状体释放较少的多巴胺，并且他们的时钟运行缓慢。在试验中，这些患者始终低估了时间间隔的持续时间。大麻还会降低多巴胺的可用性并减慢时间。可卡因和甲基苯丙胺等娱乐性兴奋剂会增加多巴胺的可用性并加快间隔时钟的速度，因此时间似乎会延长。肾上腺素和其他应激激素也会加快时钟的速度，这可能就是为什么在不愉快的情况下，一秒钟会感觉像一个小时的原因。深度专注或极度情绪的状态可能会淹没系统或完全绕过系统；在这种情况下，时间似乎会静止或根本不存在。因为注意力尖峰会启动计时过程，所以梅克认为患有注意力缺陷多动障碍的人可能也难以衡量间隔的真实长度。
间隔时钟也可以训练到更高的精度。音乐家和运动员都知道练习可以提高他们的计时能力；普通人可以依靠计时计数（一千零一）等技巧来弥补该机制的缺陷。饶禁止他的受试者在实验中计数，因为它可能会激活与语言和计时相关的大脑中心。但他说，计数确实有效——足以暴露作弊者。这种效果非常显着，以至于我们可以仅根据他们回答的准确性来判断他们是在计数还是计时。
体细胞日晷
间隔计时秒表的优点之一是它的灵活性。您可以随意启动和停止它，也可以完全忽略它。它可以潜意识地工作，也可以接受有意识的控制。但是它不会赢得任何准确性奖项。已经发现间隔计时器的精度范围为 5% 到 60%。如果您分心或紧张，它们就无法很好地工作。而且随着间隔时间的延长，计时误差会变得更糟。饶指出，因此我们所有人都戴着腕表。
幸运的是，一个更严格的计时器以 24 小时的间隔鸣响。昼夜节律时钟——来自拉丁语 circa（大约）和 diem（一天）——将我们的身体调整到地球自转引起的阳光和黑暗的循环。它有助于规划夜间睡觉和早晨醒来的日常习惯。但其影响远不止于此。体温通常在下午晚些时候或傍晚达到峰值，并在我们早晨起床前几个小时降至最低点。血压通常在早上 6:00 到 7:00 之间开始激增。应激激素皮质醇的早晨分泌量是晚上的 10 到 20 倍。排尿和排便通常在夜间受到抑制，并在早晨再次恢复。
昼夜节律计时器更像时钟而不是秒表，因为它在不需要外部环境刺激的情况下运行。对自愿洞穴居民和其他人类豚鼠的研究表明，即使在没有日光、职业需求和咖啡因的情况下，昼夜节律模式仍然存在。而且它们在身体的每个细胞中都表达出来。在恒定光照下置于培养皿中，人类细胞仍然遵循基因活动、激素分泌和能量产生的 24 小时周期。这些周期是硬连线的，它们的差异只有 1%：每天仅几分钟。
但是，即使光线不是建立昼夜节律所必需的，它仍然需要同步硬连线时钟的相位与自然昼夜循环。就像一个普通时钟每天会快或慢几分钟一样，生物钟需要不断重置以保持准确。神经学家在理解日光如何设置时钟方面取得了巨大进展。大脑下丘脑中的两个包含 10,000 个神经细胞的簇一直被认为是时钟的位置。数十年的动物研究表明，这些中心，每个都称为视交叉上核 (SCN)，驱动着血压、体温、活动水平和警觉性的每日波动。SCN 还告诉大脑的松果体何时释放褪黑激素，褪黑激素在人体中促进睡眠，并且只在夜间分泌。
2002 年，不同的研究团队证明，眼睛视网膜中的特定细胞将光线水平的信息传输到 SCN。这些细胞——称为神经节细胞的一个子集——完全独立于介导视觉的视杆细胞和视锥细胞运作，并且它们对光线的突然变化的反应要迟缓得多。这种迟缓性适合昼夜节律系统。如果观看烟花或看下午场电影会触发该机制，那就没什么好处了。
但是，鉴于其他发现，SCN 在昼夜节律中的作用正在重新评估。科学家们之前认为 SCN 以某种方式协调着身体器官和组织中所有单个细胞的时钟。然后在 1990 年代中期，研究人员发现了四个控制果蝇、小鼠和人类昼夜节律的关键基因。这些基因不仅出现在 SCN 中，也出现在其他任何地方。西北大学的 Joseph Takahashi 说：“这些时钟基因在全身各个组织中表达。我们没有预料到这一点。”
2002 年，哈佛大学的研究人员报告说，小鼠心脏和肝脏组织中 1000 多个基因的表达在 24 小时周期内有规律地变化。但是，显示这些昼夜节律的基因在两个组织中有所不同，并且它们在心脏中的表达高峰时间与在肝脏中的高峰时间不同。“它们分布在整个地图上，”弗吉尼亚大学的 Michael Menaker 说。“有些在晚上达到峰值，有些在早上，有些在白天。”
Menaker 已经表明，特定的喂食时间表可以改变肝脏生物钟的相位，覆盖 SCN 遵循的明暗节律。例如，当通常随意进食的实验鼠每天只喂食一次时，肝脏中时钟基因的表达高峰时间移动了 12 小时，而 SCN 中相同的时钟基因与光线时间表保持同步。考虑到肝脏在消化中的作用，喂食的每日节律会影响肝脏是合理的。研究人员认为，其他器官和组织中的昼夜节律时钟可能会对其他外部线索做出反应——包括压力、运动和温度变化——这些线索每 24 小时定期发生。没有人准备好推翻 SCN：它对体温、血压和其他核心节律的权威仍然是安全的。但是，不再认为这个大脑中心用铁腕统治着外围时钟。“我们的器官中有振荡器，可以独立于我们大脑中的振荡器运作，” Takahashi 说。
外围时钟的自主性使得诸如时差反应之类的现象更容易理解。虽然间隔定时器（如秒表）可以在瞬间重置，但昼夜节律需要几天甚至几周的时间才能适应昼长或时区的突然变化。新的光线时间表会慢慢重置 SCN 时钟。但其他时钟可能不会跟随它的引导。“身体不仅在滞后，而且以十几种不同的速度滞后。”
时差反应不会持续，可能是因为所有那些不同的鼓手最终都能够再次同步。但是，轮班工人、聚会动物、大学生和其他夜猫子面临着更糟糕的时间难题。他们可能过着一种生理上的双重生活。即使他们在白天获得充足的睡眠，他们的核心节律仍然由 SCN 控制——因此，核心功能在夜间继续睡眠。“你可以随意地将你的睡眠周期提前或推迟，”俄勒冈健康与科学大学的 Alfred J. Lewy 说，“但你不能随意地将你的褪黑激素水平提前或推迟，也不能随意地将你的皮质醇水平或体温提前或推迟。”
与此同时，他们进食和锻炼的时间表可能会将其外围时钟设置为与睡眠-觉醒周期或明暗周期完全不同的相位。由于他们的身体同时生活在如此多的时区，难怪轮班工人的心脏病、胃肠道不适以及当然还有睡眠障碍的发生率会增加。
一个适合所有季节的时钟
时差反应和轮班工作是特殊情况，在这些情况下，先天的昼夜节律会突然与明暗周期或睡眠-觉醒周期不同步。但是，当季节变化时，同样的事情每年都会发生，尽管不那么突然。研究表明，尽管就寝时间可能会有所不同，但人们倾向于在一年中的大约相同时间起床——通常是因为他们的狗、孩子、父母或职业需要这样做。在冬季，在北纬地区，这意味着许多人在黎明前两到三个小时醒来。他们的睡眠-觉醒周期与他们从日光中获得的线索相差几个时区。
昼长与日常生活之间的不匹配可以解释称为季节性情感障碍 (SAD) 的综合症。在美国，SAD 影响着多达二十分之一的成年人，他们在 10 月至 3 月期间出现体重增加、冷漠和疲劳等抑郁症状。这种情况在北方比南方常见 10 倍。尽管 SAD 发生在季节性，但一些专家怀疑它实际上是一个昼夜节律问题。Lewy 的研究表明，如果 SAD 患者能够在冬季在自然黎明时起床，他们就会摆脱抑郁症。在他看来，SAD 与其说是一种病理，不如说是睡眠-觉醒周期中适应性季节性节律的证据。“如果我们根据季节调整我们的日常作息，我们可能就不会患上季节性抑郁症，” Lewy 说。“当我们不再在黄昏时睡觉，在黎明时起床时，我们就遇到了麻烦。”
如果现代文明不尊重季节性节律，部分原因是人类是周围季节性敏感程度最低的生物之一。SAD 与其他动物经历的年度周期相比根本算不了什么：冬眠、迁徙、换毛，尤其是交配，所有其他季节性周期都与之保持一致的主节拍器。这些季节性周期也可能由昼夜节律时钟调节，该时钟可以跟踪昼夜长短。由 SCN 和松果体检测到的黑暗会在冬季的漫长夜晚延长褪黑激素信号，并在夏季减少它们。仓鼠可以区分 12 小时的一天（此时它们的性腺不生长）和 12 小时 15 分钟的一天（此时它们的性腺确实生长）之间的区别，Menaker 说[见下文的方框]。
如果季节性节律在其他动物中如此强大，并且如果人类拥有表达它们的设备，那么我们是如何失去它们的呢？“你为什么认为我们曾经拥有它们？” Menaker 问道。“我们在热带地区进化而来。” Menaker 的观点是，许多热带动物没有表现出显著的年度行为模式。他们不需要它们，因为季节本身的变化很小。大多数热带动物交配而不考虑季节，因为没有最佳的生育时间。人类也总是在发情期。随着我们的祖先在数千年里对他们的环境获得了更大的控制权，季节可能变得更不重要的进化力量。
但是人类生育能力的一个方面是周期性的：女性和其他雌性灵长类动物每月只产生一次卵子。调节排卵和月经的时钟是一个有据可查的化学反馈回路，可以通过激素治疗、运动甚至其他正在月经的女性的存在来操纵。但是，月经周期的具体持续时间的原因尚不清楚。它与月球周期的长度相同的事实是一个很少有科学家费心去调查，更不用说解释的巧合。尚未发现月球的辐射或引力能量与女性生殖激素之间有令人信服的联系。在这方面，每月月经时钟仍然是一个谜——也许只有终极难题——死亡率才能超越它。
复仇者时间
人们倾向于将衰老等同于衰老疾病——癌症、心脏病、骨质疏松症、关节炎和阿尔茨海默病等等——好像没有疾病就足以赋予永生。生物学表明并非如此。
发达国家的现代人类的预期寿命超过 70 年。相比之下，普通蜉蝣的预期寿命是一天。生物学家才刚刚开始探索为什么不同物种的预期寿命不同。如果你的日子屈指可数，那么是谁在计数呢？
在国家老龄化研究所主办的 2002 年会议上，参与者对许多关于决定自然寿命的因素的普遍假设提出了挑战。答案不能仅仅在于物种的遗传学：例如，工蜂只能持续几个月，而蜂王可以存活多年。但遗传学很重要：小鼠的单基因突变可以产生比通常寿命长 50% 的品系。高代谢率会缩短寿命，但许多代谢速度快的鸟类物种的寿命比体型相当的哺乳动物更长。而且大型、代谢缓慢的动物不一定比小型动物活得更久。鹦鹉的预期寿命与人类的预期寿命大致相同。在犬类物种中，小型犬的寿命通常比大型犬长。
科学家们在寻找人类寿命极限时，传统上是从细胞层面入手，而不是考虑整个有机体。到目前为止，他们最接近终端计时器的是所谓的有丝分裂时钟。该时钟跟踪细胞分裂，或有丝分裂，即单个细胞分裂成两个细胞的过程。有丝分裂时钟就像一个沙漏，其中每粒沙子代表一个细胞分裂事件。正如沙漏中的沙粒数量有限一样，人体正常细胞可以分裂的次数似乎也存在上限。在培养皿中，它们将经历 60 到 100 次有丝分裂，然后停止分裂。“它们突然停止生长，”布朗大学的 John Sedivy 说。“它们呼吸、代谢、移动，但它们再也不会分裂了。”
培养的细胞通常在几个月内达到这种衰老状态。幸运的是，体内的大多数细胞分裂的速度比培养的细胞慢得多得多。但最终——可能在 70 年左右之后——它们也可能会被放逐到牧场。Sedivy 说：“细胞计算的不是时间顺序。而是细胞分裂的次数。”
在 1990 年代后期，Sedivy 报告说，他可以通过突变单个基因，从人类成纤维细胞中挤出 20 到 30 个周期。该基因编码一种称为 p21 的蛋白质，它对称为端粒的结构的变化做出反应，端粒是染色体末端的帽子。端粒由与基因相同的物质制成：DNA。它们由数千个六碱基 DNA 序列的重复组成，该序列不编码任何已知的蛋白质。每次细胞分裂时，其端粒的片段就会丢失。年轻的人类胚胎的端粒长度在 18,000 到 20,000 个碱基之间。当衰老开始时，端粒只有 6,000 到 8,000 个碱基长。
生物学家怀疑，当端粒缩短到某个特定长度以下时，细胞就会衰老。洛克菲勒大学的蒂蒂亚·德兰格（Titia de Lange）对这种联系提出了新的解释。她表明，在健康的细胞中，染色体的末端像手插在口袋里一样，向后弯曲成环状。这个“手”是端粒最后100到200个碱基，它们是单链的，而不是像其余部分那样成对的。在十几种以上特殊蛋白质的帮助下，单链末端被插入到上游的双链中以进行保护。
德兰格说，如果端粒允许缩短到足够程度，它们就不能再进行这种环绕的把戏了。当单链端粒末端没有被卷起时，它很容易与其他单链末端融合。这种融合会使所有染色体连接在一起，从而在细胞中造成严重破坏。这可能就是塞迪维的突变 p21 细胞在额外进行几轮有丝分裂后死亡的原因。其他被培育为忽略短端粒的细胞已经变成了癌细胞。正常的 p21 和端粒本身的作用可能是阻止细胞过度分裂，以至于它们死亡或变成恶性肿瘤。细胞衰老实际上可能是在延长人类的寿命，而不是预示着它的末日。它可能是细胞对抗恶性生长和必然死亡的不完善的防御机制。
德兰格评论说，我们的希望是，我们将从这种还原论的方法中获得足够的信息，以帮助我们了解整个人体的情况。
目前，缩短的端粒和衰老之间的联系充其量只是微弱的。大多数细胞不需要不断分裂来完成它们的工作——抗感染的白细胞和精子前体是明显的例外。但是，许多老年人确实死于年轻身体可以承受的简单感染。塞迪维说，衰老可能与神经系统无关，因为大多数神经细胞不分裂。另一方面，它很可能与免疫系统的老化有关。
无论如何，劳伦斯伯克利国家实验室的朱迪思·坎皮西（Judith Campisi）说，端粒丢失只是细胞分裂时遭受的众多损伤之一。DNA在细胞分裂过程中复制时经常会受到损伤，因此分裂多次的细胞比年轻细胞更容易携带遗传错误。动物和人类中与衰老相关的基因通常编码用于预防或修复这些错误的蛋白质。并且，随着每次有丝分裂，复制DNA的副产物会在细胞核中积累，使后续的复制过程更加复杂。
坎皮西观察到，细胞分裂是非常危险的事情。因此，身体对有丝分裂加以限制或许并不奇怪。而欺骗细胞衰老可能不会带来永生。一旦有丝分裂的沙漏中的沙子都流完了，再把沙漏翻过来也没有意义了。