老年血液中的某些物质对大脑有害。当将老年小鼠或人类的血浆注入幼鼠体内时，会恶化幼鼠的认知能力和大脑健康生物指标。相反，来自幼鼠（或人类）的血浆可以使老年大脑恢复活力。
这项研究的大部分来自斯坦福大学神经生物学家托尼·威斯-科雷的研究小组，该小组正在研究血液中的哪些成分可能是罪魁祸首。一项先前的研究确定了一种蛋白质，这种蛋白质会随着年龄的增长而减少，但具有强大的有益作用。这种蛋白质可以从血液进入大脑，但威斯-科雷想知道，血液中包含的某些分子通常是如何与大脑“对话”的。它们必须直接与脑细胞相互作用，还是可以通过通往大脑的门户——血脑屏障间接交流？
为了进行调查，威斯-科雷的团队在他们最新的研究中尝试了一种新方法，该研究于 5 月 13 日发表在《自然医学》杂志上。“我们推断，血浆与大脑相互作用最明显的方式是通过血管，”威斯-科雷说。“因此，我们研究了随着年龄增长而发生变化且与血管系统有关的蛋白质。”一种随着年龄增长而变得更加丰富的蛋白质 VCAM1 引起了人们的注意，研究小组表明，它似乎在衰老血液对大脑的影响中起着关键作用。生物学和认知测量指标均表明，阻断 VCAM1 不仅可以防止衰老血浆损害幼鼠大脑，甚至可以逆转老年小鼠的缺陷。这项工作对与年龄相关的认知衰退和脑部疾病具有重要意义。“衰老过程中的认知功能障碍是我们最大的生物医学挑战之一，我们没有任何有效的医疗疗法。一个都没有，”加州大学旧金山分校的神经科学家德娜·杜巴尔说，她没有参与这项研究。“这是一条非常重要的研究路线；它具有巨大的意义。”
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VCAM1（血管细胞粘附分子–1）是一种从血管壁内皮细胞突出的蛋白质，并附着在循环免疫细胞（白细胞，或“白血球”）上。它通过增加数量和触发免疫反应来响应损伤或感染。一种酶以大致相同的速率将 VCAM1 从内皮细胞上剪切下来，因此细胞中的总量保持相当稳定，循环中的量是其良好代表。
研究人员首先检查了循环 VCAM1 随年龄增长而增加是否也伴随着更多蛋白质与细胞结合，他们发现大约 5% 的脑内皮细胞是这种情况。
然后，他们使用尖端的“单细胞”基因测序技术来检查这些稀有细胞，发现它们包含许多促炎蛋白（称为细胞因子）的受体。“这就像表达 VCAM1 的这些细胞是血液环境的一种传感器，”威斯-科雷说。
研究人员想知道，这种附着在细胞上的 VCAM1 增加仅仅伴随着大脑衰老的迹象，还是实际上有助于造成损害。大脑衰老的一个迹象是其免疫细胞（称为小胶质细胞）的广泛激活。这些细胞管家通常执行例行的管家职能，但会进入炎症状态，释放细胞因子和自由基。“所以，它们不是在打扫房间，而是在把房间搞乱，”威斯-科雷说。“它们真的把地方搞得一团糟。”
另一个指标是与海马体（大脑中参与记忆的区域，也是少数被认为在成年期产生新细胞的区域之一）中新脑细胞形成相关的活动下降。研究小组使用了两种技术来阻断 VCAM1：其中一种是从小鼠大脑中基因敲除该蛋白质。另一种是注射一种抗体，该抗体与蛋白质结合以阻止任何其他物质附着。这两种方法都阻止了注入衰老血浆的幼鼠出现大脑衰老迹象，并逆转了老年小鼠大脑中已有的标记物。然后，研究人员对小鼠进行了学习和记忆测试。在一项测试中，包括记住几个孔中的哪一个可以安全掉落，经过充分训练后，接受治疗的老年小鼠的表现与幼鼠一样好。“老年小鼠在学习和记忆能力方面看起来又像年轻时一样，”杜巴尔说。“这真是太了不起了。”
研究人员对发生的事情的工作理论是，衰老血液中的细胞因子首先触发脑内皮细胞产生更多 VCAM1。当白细胞随后附着到该蛋白质时，这些细胞会向大脑发出信号以激活小胶质细胞。这创造了一个发炎的环境，抑制了参与新神经元形成的干细胞。“他们在这里展示的是，血脑屏障不是静态的，并且可以感知血液的变化，然后将这些信号传递到大脑，告诉大脑变得更加炎症，”加州大学圣地亚哥分校专门研究血脑屏障的神经药理学家理查德·丹尼曼解释说。
阻止白细胞与 VCAM1 相互作用可以防止这种信号传递，从而防止甚至逆转衰老血液的影响。“人们在阅读这篇文章时，真的会感觉到，[不仅]在基础科学发现方面取得了重大飞跃，而且[在指向]针对我们最严重的难题之一的新治疗途径方面也取得了重大飞跃，”杜巴尔认为。威斯-科雷说，这种途径的精确分子细节仍有待确定。“VCAM1 是否向细胞内发出信号，还是免疫细胞释放有毒因子？”他问道。“我们需要在分子水平上了解这是如何运作的。”
基于这些发现的治疗方法不一定需要穿过血脑屏障。“我们最大的挑战之一是如何在有这道堡垒墙的情况下将治疗方法送入大脑？”杜巴尔说。但 VCAM1 位于这道墙的血液侧。缺点是阻断免疫系统的组成部分可能会产生副作用。一种名为 Tysabri 的药物，它可以与白细胞结合，阻止它们附着到 VCAM1，已用于治疗多发性硬化症。在获得批准后不久就出现了问题，因为一些患者在治疗前携带了一种病毒，然后这种病毒开始肆虐。现在对患者进行这种病毒的筛查。“我们使用免疫抑制疗法并非没有风险或谨慎，”杜巴尔说，“但它们已被证明在某些情况下非常有效。”
一种可能性是将 VCAM1 活性降低到健康、年轻的水平，而不是完全阻断它。“我们不是直接阻断免疫细胞，而是在调节免疫细胞的目标，因此也许这使我们能够变得微妙，而不是在受伤情况下完全阻断免疫激活，”威斯-科雷说。“这需要证明。”丹尼曼说，一旦了解更多信息，可能还会有其他干预方法，例如阻止告诉大脑发炎的信号，或阻止 VCAM1 首先增加。“了解整个途径将有可能使我们能够限制这些副作用。”
当然，主要的警告是，小鼠的发现是否会导致有效的人类疗法还有待观察，但有理由保持乐观。人类血浆也用于小鼠。“这提高了与人类的相关性，”杜巴尔说，“并且在人类中，可溶性 VCAM，与小鼠一样，会随着年龄的增长而增加。在我们进行测试之前，我们不会知道，但这确实很有希望。”该团队计划在卒中后认知能力下降的人群中测试 VCAM1 抗体，这可能是由于免疫反应。“我希望我们能够恢复或预防其中一些认知缺陷，并在卒中后恢复功能，”威斯-科雷说。
已经存在许多抗体。“许多制药公司已经开发出 VCAM1 抗体，”威斯-科雷说。“在 [Tysabri] 获得批准后，他们没有继续研究，但它们可能会被重新启用并进行测试。我们可以相对快速地转化这一点，因为这是一个容易获得的目标，并且有针对该途径的先例。”