马克·丹尼森在新型冠状病毒引发的传染病摧毁世界的近十年前，就开始寻找治疗 COVID-19 的药物。丹尼森不是预言家，但他是一位病毒学家，也是常常致命的冠状病毒家族的专家，该家族的成员还在 2002 年引发了 SARS 爆发，并在 2012 年引发了 MERS 爆发。这是一个庞大的病毒群，“我们非常肯定另一种病毒很快就会出现，”丹尼森说，他 руководит 范德比尔特大学医学中心的儿科传染病科。
病毒是一种不寻常的生物。本质上，它是一簇遗传物质，它整合到细胞中，并接管细胞的一些分子机制，利用它来组装大量的病毒副本。这些克隆体从细胞中爆裂而出，破坏细胞，并继续感染附近的细胞。病毒很难被彻底消灭，因为它们与细胞整合——它们隐藏在宿主体内。而且它们的繁殖速度惊人。由于彻底根除非常困难，抗病毒药物的目标是限制复制到不会伤害身体的低水平。
2013 年，丹尼森和北卡罗来纳大学教堂山分校的冠状病毒研究员拉尔夫·巴里克，在一个他们检查过的所有冠状病毒共有的蛋白质上，识别出一个脆弱的位点，这个位点是微生物复制自身能力的关键。如果这种能力受到阻碍，冠状病毒就无法引起广泛的感染。四年后，两个实验室的研究人员发现了一种作用于该蛋白质位点的化合物。它未被使用地存放在生物技术巨头吉利德生物科学公司创建的大型抗病毒化合物库中。科学家们获得了一个样本，并在试管和动物实验中表明，这种名为瑞德西韦的药物关闭了几种冠状病毒变体的复制机制。
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因此，在 1 月初，当关于 SARS-CoV-2 的警报响起时，丹尼森和巴里克提醒吉利德的同事，他们拥有潜在的治疗方法。很大程度上由于瑞德西韦在丹尼森和巴里克的动物研究中对其他冠状病毒毒株的活性，瑞德西韦于 1 月份被提供给患者进行“同情使用”。到 3 月，吉利德已将该化合物紧急投入两项人体试验，计划在几个月内测试该药物对约 1,000 名患病患者的安全性和最有效剂量；中国的卫生部门也开始了两个类似的试验。与此同时，丹尼森、巴里克和他们在埃默里大学的一组同事发现了另一种名为 EIDD-2801 的化合物，它也击中了相同的病毒弱点。在 4 月初，他们发表了结果，表明在新物质在小鼠体内有助于呼吸并减少了多种冠状病毒的数量。在对人类肺细胞进行的试管实验中，它大大阻碍了 SARS-CoV-2。
世界各地的几个实验室，例如丹尼森和巴里克的实验室，由于 SARS 和 MERS，已经积累了多年的研究冠状病毒内部运作的经验。在新冠状病毒的基因序列被测定并揭示其结构时，科学家们已经确定了大多数冠状病毒用于从一个受感染的人体细胞传播到另一个细胞的酶和蛋白质，并且还了解到，当病毒感染肺气道细胞时，人体可能会产生过度激烈的炎症反应。
由于这项工作，当实验室转向当前威胁时，阻碍病毒的三种主要策略已经出现。一种策略是找到像瑞德西韦和 EIDD-2801 这样的化合物，当病毒进入靶细胞时，它们会阻碍病毒的复制机制。第二种是像酒吧外的保镖一样，阻止病毒首先进入和感染这些细胞。第三种方法是抑制免疫系统危险的过度活跃反应，即“细胞因子风暴”，它可能会使受害者淹没在大量的充血和垂死的呼吸道细胞中。
为了找到这些药物，研究人员求助于美国食品和药物管理局批准用于人体使用的约 20,000 种化合物清单，并仔细研究了药物专利申请，寻找具有前景广阔的作用机制的化合物。目标是找到至少部分开发出来的药物，避免从头开始制造治疗分子需要数年时间。米尔肯研究所是一家健康倡导智库，在 4 月中旬统计了 133 种实验性 COVID-19 疗法。其中约 49 种疗法正在紧急进入临床试验。它们在人体中的有效性尚不清楚，科学家们警告说，这些药物与其他抗病毒药物一样，不太可能是治愈方法。但它们可能会减轻症状，使患者的免疫系统有机会自行击败病毒。
复制阻止剂
所有冠状病毒都使用相同的机制进行复制，这涉及到一种称为病毒 RNA 聚合酶的酶，因此巴里克说这是一个显而易见的目标。聚合酶在复制病毒时会犯很多错误，它依赖于另一种称为外切核酸酶的酶来“校对”和修复它们。瑞德西韦似乎会禁用校对酶。然后病毒的复制工厂变得马虎，产生的新病毒减少了。
EIDD-2801 是在 4 月初报告的具有前景广阔的动物和试管实验结果的化合物，其目标也是相同的病毒酶。但与必须静脉注射的瑞德西韦不同，EIDD-2801 可以作为药丸服用。因此，巴里克和其他研究 EIDD-2801 的研究人员，包括药理学教授兼埃默里药物开发研究所所长乔治·佩因特，该研究所首次生产了该药物，他们怀疑 EIDD-2801 最终可能会比瑞德西韦更广泛地使用。
2018 年，佩因特和他的同事在寻找通用流感药物的过程中发现了 EIDD-2801 的活性。当 SARS-CoV-2 出现时，佩因特的研究小组立即转移了重点。EIDD-2801 与瑞德西韦一样，抑制冠状病毒的自我复制操作，但它也对病毒变体有效，这些变体具有使其对吉利德药物产生抗药性的突变。此外，EIDD-2801 对多种其他 RNA 病毒有效，因此它可以充当多用途抗病毒药物，就像某些抗生素可以对抗多种细菌一样。总部位于迈阿密的 Ridgeback Biotherapeutics 的联合创始人韦恩·霍尔曼说，对于 COVID-19，该公司已获得该药物的许可并计划进行临床试验，目标是拥有一种药丸，患者可以在疾病早期在家中服用，以防止疾病进展。
阻止感染
为了阻止 SARS-CoV-2 首先穿透细胞，科学家们正在尝试开发抗体，这些抗体可以锁定病毒蛋白，该病毒蛋白促进细胞进入，这是病毒的一部分，称为刺突。其中一些中和抗体，由一种称为免疫球蛋白的蛋白质制成，可能来自已经清除病毒的患者的血液。包括约翰·霍普金斯医院和梅奥诊所在内的几家医疗中心正在从幸存者身上采集血浆，并筛查其中的抗体。在一种称为恢复期疗法的技术中，医生随后将其输注到患有危及生命的急性呼吸窘迫的住院患者体内。对少数此类患者的早期研究表明，这种方法可能有效——一些患者的症状得到改善，并且他们体内的病毒水平下降——但这项工作非常初步。
日本制药公司武田制药也在从康复的 COVID-19 患者身上采集血浆，以识别抗体。在该血浆中，该公司正在识别对抗 SARS-CoV-2 显示出最大活性的抗体。武田研究人员使用这些抗体作为模板，计划合成一批活性更高的版本，以创建一种有效的感染抑制剂混合物，血浆衍生疗法研发主管克里斯·莫拉比托说。莫拉比托说，该疗法 TAK-888 可能会在年底前进入临床试验；数字“888”在中国代表“三倍财富”。包括再生元制药公司和 Vir Biotechnology 公司在内的其他几家制药商正在生成自己的治疗性抗体，并表示他们也将在今年在患者身上进行测试。
另一种阻断策略侧重于病毒使用的细胞对接位点。英属哥伦比亚大学温哥华分校的分子生物学家兼药物公司 Apeiron Biologics 的创始人约瑟夫·彭宁格，正试图将病毒从肺细胞外壁上称为 ACE2 的化学受体中引诱走。冠状病毒刺突蛋白与该受体结合。几年前，彭宁格的实验室合成了一种诱饵版本的 ACE2。在试管实验中，科学家们发现合成分子 APN01 将冠状病毒从真正的人类呼吸道细胞中吸引走。病毒锁定在诱饵上，并被困在那里。“我们正在阻止病毒的入口，同时保护组织，”彭宁格说。Apeiron 计划在今年晚些时候对 APN01 进行临床试验，APN01 必须作为输注液在医院中给重症患者使用。
从细胞中释放出来的 SARS-CoV-2 病毒颗粒（红色圆圈）将造成更广泛的感染，除非制药商找到阻止它们的方法。图片来源：NIAID-RML
过度反应
在病情最重的 COVID-19 患者中，大量粘液样液体积聚在肺部，阻止细胞吸收氧气。这些是需要呼吸机的患者。液体积聚是过度活跃的免疫反应的结果，该反应涉及一种称为白介素-6 (IL-6) 的信号化学物质。包括再生元制药公司和基因泰克公司在内的生物技术公司已经制造出可以与 IL-6 结合并抑制其发出的行动号召的合成抗体。
位于纽约州长岛的大型 23 家医院系统 Northwell Health 是参与 IL-6 阻滞剂临床试验的十几个中心之一，范斯坦医学研究所首席执行官凯文·特雷西说，该研究所正在 Northwell 的地点进行试验。“医院里挤满了患有严重肺炎和急性呼吸窘迫的重病患者，”特雷西说。“IL-6 药物具有合理的行动机制。我对它们会起作用感到乐观。”
这些方法都不是治愈方法。丹尼森说，正在开发的药物可能会“降低”晚期 COVID-19 病情的“严重程度”，特别是如果它们可以在最初的症状——轻微咳嗽、肌肉酸痛或轻微发烧——首次出现时给药。在充满希望的未来，各种疗法的组合可能能够从几个不同的方面阻止病毒，就像抗逆转录病毒药物的混合物可以击退 HIV/AIDS 感染一样。通过限制症状，药物可能会使一些患者不必住院，并使住院患者不必使用呼吸机。它们可以作为通往生存的桥梁，因为其他科学家正在争先恐后地开发真正的病毒克星：疫苗。