抗蛇毒血清是治疗毒蛇咬伤的唯一有效方法，每年可挽救数千人的生命。但是，生产抗蛇毒血清的过程既费力又过时。它包括从蛇身上挤取毒液，将毒液注射到马或绵羊体内，然后给动物放血以提取它们产生的抗体。“这是一种非常、非常老式的药物，”丹麦技术大学的抗体研究员安德烈亚斯·霍加德·劳斯特森-基尔说，他正在努力开发更好的抗蛇毒血清。
更重要的是，由于每种毒蛇都携带独特的毒素混合物，因此从一种蛇的毒液中产生的抗蛇毒血清通常对另一种蛇无效。抗蛇毒血清制造商可以将多种蛇的毒液注射到动物体内，但即使是目前市场上销售的对多种蛇毒液有效的抗蛇毒血清产品，也无法覆盖特定地区的所有蛇类。因此，医生必须对是哪种蛇咬伤了患者做出有根据的猜测，并相应地选择产品。
学术界和私营公司的研究人员长期以来一直梦想着开发更好的抗蛇毒血清，这种血清生产起来不那么麻烦，并且可以对抗世界上大约 200 种对人类构成最大威胁的蛇类。
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上周，一个研究团队在《科学转化医学》杂志上报道称，他们取得了一些进展。该团队开发出一种合成抗体，可以中和眼镜蛇科蛇毒中最有效的神经毒素类别之一，眼镜蛇科蛇类包括曼巴蛇、眼镜蛇和澳洲铜头蛇等。与目前的抗蛇毒血清不同，这种疗法可以在细胞中而不是在动物体内生产。它还解决了目前抗蛇毒血清的另一个主要缺点。由于这些疗法来源于人类抗体而不是马抗体，因此它们可能不太可能引起过敏反应。
当然，这只是第一步。“蛇毒非常复杂，”印度科学研究所的毒液专家、该研究的合著者卡提克·苏纳加尔说。这种针对一种神经毒素的抗体可能需要与其他针对其他毒素的抗体结合使用，才能生产出可行的传统抗蛇毒血清替代品。该团队是世界各地研究该问题的几个团队之一。这些研究人员正在寻找羊驼和一位（自愿）被咬伤数百次的蛇类爱好者的血液中的抗体。他们还在采取一种单独的方法，测试为治疗脓毒症和铅中毒而开发的药丸，以对抗蛇毒中最致命的成分。他们还在调整传统的抗蛇毒血清生产工艺，以生产出对更多种蛇类有效的抗蛇毒血清。
最新的研究工作始于斯克里普斯研究所的研究人员收集的人类抗体库，这是寻找 HIV 疗法的一部分工作。其想法是梳理这个集合，寻找能够与蛇毒中最重要的人类毒素结合的抗体。“蛇类进化出这些毒液是为了攻击它们的天然猎物”，而不是伤害我们，苏纳加尔说。这是一个好消息，因为这意味着蛇毒中的许多成分不会对人类造成伤害。“在世界各地的毒蛇中，只需要中和少数几种毒素，”他说。
毒液毒素分为不同的家族和亚家族。但即使在一个亚家族中，也可能有数百种变体。然而，毒素的某些部分总是保守的。“因此，如果你能击中那种阿喀琉斯之踵，你几乎可以中和整个亚家族，”劳斯特森-基尔说。新的论文表明，一种名为 95Mat5 的抗体可以中和一种特定的毒素，称为长链 α-神经毒素。这是一种致命的毒素，可以麻痹肌肉，包括帮助我们呼吸的肌肉。当研究人员将他们针对该亚家族的合成抗体注射到小鼠体内时，他们发现即使在动物接受毒液 20 分钟后注射抗体，它也可以使动物免受神经毒性——这与传统的抗蛇毒血清不同，后者在延迟仅 10 分钟后效果就差得多。“只有在你将传统抗蛇毒血清与毒素一起注射时，它才有效，”苏纳加尔说。
下一步是找到更多针对其他毒素的抗体，并最终开发出一种鸡尾酒疗法，可以中和多种不同蛇类的毒液。其目标不一定是找到可以治疗所有蛇咬伤的东西。“我不相信为全世界制造一种‘通用’抗蛇毒血清的想法，”劳斯特森-基尔说。开发可以覆盖特定地区所有蛇类的抗蛇毒血清更有意义。
劳斯特森-基尔和他的同事一直在梳理人类抗体库，寻找有希望的候选抗体。现在他们正在动物身上测试其中一些抗体，但尚未发表他们的研究成果。“我们实际上可能有一种鸡尾酒疗法，可以对抗所有北美珊瑚蛇，”他说。
一家位于南旧金山的公司 Centivax 正在采取不同的策略。他们希望从一个人的血液中筛选出有希望的抗体。蒂姆·弗里德是 Centivax 的爬虫学主任，他是一位蛇类爱好者和前卡车机械师，他曾被咬伤过几百次，并注射过各种毒素，试图使自己对蛇毒免疫。在2022 年首次发布的预印本中，Centivax 和美国国立卫生研究院的研究人员报告称，弗里德的血液中产生了一种抗体，该抗体在 neutralizing 长链 α 神经毒素方面显示出一定的希望。这种名为 Centi-LNX-D9 的抗体提供了对单片眼镜蛇、黑曼巴蛇、海蝰蛇、埃及眼镜蛇、海角眼镜蛇、印度眼镜蛇和眼镜王蛇的完整毒液的完全保护。
劳斯特森-基尔对骆驼科动物（如羊驼和骆驼）产生的非人类抗体越来越感兴趣。劳斯特森-基尔说，这些较小的蛋白质，称为纳米抗体，结合效果同样好。它们也更便宜且“超级稳定”。他和他的团队已经用蛇毒接种羊驼，以创建纳米抗体库，他们可以用它来筛选出最有希望的候选抗体。
合成抗体可能仍将在医院和诊所中给出，就像传统的抗蛇毒血清一样。但是，有些人正在努力开发针对蛇毒特定有毒成分的药丸，以便在人们最常被咬伤的农村地区分发。
Ophirex 公司采用了这种方法，该公司近十年来一直致力于药物 varespladib 的研究。该药物最初由礼来公司和盐野义公司开发用于治疗脓毒症，它可以关闭一种称为 sPLA2 的有毒酶，这种酶会引起肌肉无力、瘫痪和多种其他症状。该公司已经完成了一项该药物的临床试验，并且正在进行另一项试验。
英国利物浦热带医学院的毒液生物学家尼古拉斯·卡斯韦尔正在努力开发药物，以靶向一类称为金属蛋白酶的毒液酶。“这些毒素会导致出血和凝血问题，”他说。它们使中美洲的矛头蝮或西非的锯鳞蝰蛇等蝰蛇的咬伤如此致命。他们测试过的最有希望的分子之一是一种名为 2,3-二巯基-1-丙磺酸 (DMPS) 的药物，该药物用于去除血液中铅或其他金属中毒情况下的金属。对于金属蛋白酶浓度高的蛇毒，这些药物可能是蛇咬伤患者的解药。即使它们不能作为独立治疗方法，它们也可能能够阻止组织损伤和出血，并为人们争取时间去医疗机构获得抗蛇毒血清。
测试治疗蛇咬伤的药物很棘手。研究人员不能扣留抗蛇毒血清，这是蛇咬伤的标准治疗方法。因此，在 Ophirex 运行的试验中，参与者接受传统的抗蛇毒血清，单独使用或与正在测试的新疗法一起使用。这种组合可能会使人们难以区分该药物是否真的对被咬伤的人产生了影响。
卡斯韦尔仍在进行动物研究，但他希望当他和他的同事将他们的疗法投入临床试验时，他们可以通过招募抗蛇毒血清无法立即获得的社区的参与者来减少这些不确定性。研究的参与者将在被咬伤后不久接受该药物。但是，一旦他们到达医院，他们仍将接受抗蛇毒血清。“这应该为我们赢得一个窗口期，以衡量药物在给予抗蛇毒血清之前的效果，”卡斯韦尔说。
将这些药丸与抗体结合使用可能会产生更有效的疗法。“对我来说，真正有吸引力的实验是当你将两者结合起来时会发生什么，”Ophirex 的首席科学官马特·莱温说。Centivax 在小鼠身上进行了试验，发现 varespladib 和该公司从蛇类爱好者那里获得的抗体的组合确实比单独使用抗体效果更好。*
彻底改革抗蛇毒血清的生产方式不会一蹴而就。但与此同时，现有的抗蛇毒血清生产可以在不进行全面改革的情况下得到改进。
这就是泰国玛希隆大学的免疫化学家卡维·拉塔纳巴南贡十多年来一直在努力的方向。目前的抗蛇毒血清生产系统依赖于马产生抗蛇毒抗体的能力。他说，马一次可以处理的毒素数量是有限的，并且仍然可以产生强大的免疫反应。因此，拉塔纳巴南贡没有给马匹注射完整的蛇毒，而是想到了过滤蛇毒以仅保留毒性最强的成分。他希望这将使他能够管理来自多种物种的毒素，同时仍能限制毒液蛋白的总数。
起初没有人对他的想法感兴趣。但是，当拉塔纳巴南贡找到泰国皇家陆军时，他们同意让他在三匹退役的军马身上测试这个概念。他和他的同事选择了来自 12 个不同地理位置的 6 个眼镜蛇科物种的毒液样本。他们过滤了毒液以分离出神经毒素（神经毒素恰好是毒液中最小的蛋白质，因此很容易去除较大的无毒蛋白质），然后将这种混合物给予马匹。该策略奏效了。2016 年，该团队报告称，马匹产生的抗体中和了所有六个物种以及非洲和亚洲发现的其他 16 种眼镜蛇科蛇类的毒液。2020 年，研究人员报告称，它对其他九种眼镜蛇科蛇类有效——总共 36 种蛇毒，属于来自四大洲的 10 个属。
哥斯达黎加大学的何塞·玛丽亚·古铁雷斯说，即使其他团队致力于开发新的抗蛇毒血清生产策略，也必须努力改进现有的抗蛇毒血清生产策略。“我认为动物来源的抗蛇毒血清将继续成为治疗的主流，”他说。
但古铁雷斯也认为，开发更广泛作用的鸡尾酒疗法，可以对抗多种蛇的毒液可能是可行的。毕竟，他说，世界不需要一种可以治疗任何蛇咬伤的通用抗蛇毒血清。“我们需要针对不同地区的广谱抗蛇毒血清。”这是一个更现实的目标。
*编者注（24 年 3 月 4 日）：此段在发布后经过编辑，以更正 varespladib 和马特·莱温在 Ophirex 的职位的描述。