研究人员创建了迄今为止最大的人脑细胞图谱，揭示了 3,000 多种细胞类型，其中许多是科学界的新发现。这项工作今天在科学、科学进展和科学转化医学上以 21 篇论文的合集形式发表，作者表示，这将有助于研究疾病、认知以及使我们成为人类的因素等等。
这个巨大细胞图谱提供了对已知最复杂器官的详细快照。“这非常重要，”澳大利亚墨尔本弗洛里神经科学和精神健康研究所的神经科学家 Anthony Hannan 说。研究人员以前曾使用磁共振成像等技术绘制人脑图谱，但这是第一个在单细胞水平上绘制的整个人脑图谱，展示了其复杂的分子相互作用，Hannan 补充道。“这些类型的图谱确实为更好地理解人脑奠定了基础。”
这项研究是美国国立卫生研究院的“通过推进创新神经技术进行脑研究计划——细胞普查网络 (BICCN)”的一部分，这是一个由数百名科学家组成的合作项目。该计划的目标包括编目人类、非人类灵长类动物和小鼠的脑细胞类型，以提高对了解不足的脑部疾病背后细胞机制的理解。来自 21 项研究的数据已在神经科学多组学档案在线存储库上公开。
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细胞动物园
金伯利·西莱蒂 (Kimberly Siletti) 是荷兰乌得勒支大学医学中心的神经科学家，她的团队为该图谱奠定了基石，他们使用来自三名已故男性捐赠者的组织样本，对覆盖整个人脑的 106 个位置的 300 多万个单个细胞的 RNA 进行了测序。他们还纳入了之前研究中使用的一名女性捐赠者的一个运动皮层解剖样本。他们的分析记录了 461 个广泛的脑细胞类别，其中包括 3,000 多个亚型。“细胞类型之多让我感到惊讶，”西莱蒂说。
神经元（大脑和神经系统中发送和接收信号的细胞）在大脑的不同部位差异很大，这表明不同的功能和发育历史。神经元和其他细胞类型的混合物在每个区域也各不相同；一些细胞仅在特定位置发现。脑干是一个相对未被充分研究的结构，它连接大脑和脊髓，研究合著者、瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡研究所的分子系统生物学家 Sten Linnarsson 说，脑干蕴藏着特别多的神经元类型。“这里最大的惊喜之一是脑干的复杂程度令人难以置信。”
其他研究深入研究了不同细胞中基因调控和表达的机制。加利福尼亚州拉荷亚索尔克生物研究所的分子生物学家 Joseph Ecker 和他的同事使用来自同一三位捐赠者的组织样本，通过表观遗传学的视角研究了大脑。他们分析了超过 500,000 个单个细胞中开启或关闭基因的化学标记。充当开关的各种分子使该团队能够识别近 200 种脑细胞类型。即使是同一种细胞中的同一个基因，在大脑的不同区域也可能具有不同的特征。一个基因在大脑前部被一个开关打开，而在后部被另一个开关打开。“存在显着的区域差异，”索尔克研究所的计算生物学家、研究合著者魏天说。
Ecker 说，查明激活或阻止脑细胞中基因表达的开关可能有助于诊断脑部疾病和开发定制治疗方法。“那是我们正在构建的工具箱中出现的另一种工具，”他说。
疾病风险
加利福尼亚大学圣地亚哥分校的分子生物学家任兵和他的团队也专注于提高对遗传开关如何可能导致疾病风险的理解。他们分析了来自三名捐赠者的 100 多万个脑细胞如何访问和使用遗传信息。研究人员发现了某些脑细胞类型与神经精神疾病（包括双相情感障碍、抑郁症和精神分裂症）之间的联系。
任兵和他的同事使用细胞类型数据来预测遗传开关如何影响基因调控并增加神经系统疾病的风险。例如，在称为小胶质细胞的细胞中，这些细胞会清除死亡或受损的细胞，一些遗传开关的存在与阿尔茨海默病风险密切相关。这些发现可用于测试特定基因或错误的开关是否直接导致疾病的发生。“之所以成为可能，是因为我们首次描绘了数百种不同细胞类型的遗传开关，”任兵说。
任兵说，BICCN 团队的下一步是从大脑所有部位的更多细胞中进行测序。研究人员还将与更多组织样本合作，以构建人类大脑在不同人群和年龄组中如何变化的图景。“这仅仅是个开始，”任兵说。
本文经许可转载，并于 2023 年 10 月 12 日首次发表在Nature上。