在阿尔茨海默病的所有基因变异体中，被称为 APOE4 的变异体是最大的风险因素。但该基因究竟如何引发脑损伤一直是个谜。
一项研究现在已将 APOE4 与大脑中错误的胆固醇处理联系起来，这反过来会导致包围神经纤维并促进其电活动的绝缘鞘出现缺陷。初步结果暗示，这些变化可能导致记忆和学习障碍。这项研究表明，恢复大脑胆固醇处理的药物可以治疗该疾病。
“这与胆固醇需要处于正确位置的观点相符，”图森市亚利桑那大学的化学生物学家 Gregory Thatcher 说。
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无味的脂质
遗传一个 APOE4 副本会使患阿尔茨海默病的风险增加约 3 倍；拥有两个副本会使患病几率增加 8 到 12 倍。大脑中 APOE4 编码的蛋白质与淀粉样蛋白粘性斑块（一种与脑细胞死亡有关的物质）之间的相互作用部分解释了这种联系。但这些相互作用并不是全部。
正如剑桥市马萨诸塞理工学院 (MIT) 的神经科学家蔡立慧 (Li-Huei Tsai) 及其同事今天在《自然》杂志上报道的那样，APOE4 触发称为少突胶质细胞的绝缘制造脑细胞，使其在所有错误的位置积累脂肪分子胆固醇（一种脂质）。
这会干扰细胞用由富含脂质的物质髓磷脂制成的保护性包裹物覆盖神经纤维的能力。然后，大脑中的电信号传导减慢，认知功能通常会受到影响。
蔡立慧的团队 ранее 曾将脂质变化与包括一些为神经元提供结构支持的细胞以及另一些为大脑提供免疫保护的细胞在内的其他细胞类型的功能障碍联系起来。最新的发现将少突胶质细胞及其必需的髓磷脂功能添加到其中。
“这真的把所有碎片都拼凑起来了，”马萨诸塞州波士顿大学的神经科学家 Julia TCW 说。
胆固醇交通堵塞
蔡立慧及其同事与麻省理工学院计算生物学家 Manolis Kellis 合作，首先分析了来自 32 位已故人员前额叶皮层（大脑的认知中心）组织中的基因活动模式，这些人携带两个、一个或零个 APOE4 副本，并且有不同程度的阿尔茨海默病病史。
蔡立慧说，当研究人员检查受 APOE4 影响的脑细胞时，他们注意到许多脂质代谢系统存在异常。但少突胶质细胞处理胆固醇的方式缺陷似乎“特别严重”。
该团队创建了具有各种形式 APOE 基因的人少突胶质细胞培养物。该小组发现，具有 APOE4 变异体的细胞倾向于将胆固醇囤积在内部细胞器内。它们排出的胆固醇量相对较低，这使得它们不太擅长形成髓磷脂鞘。
然后，研究人员用环糊精药物治疗携带 APOE4 的细胞，环糊精可刺激胆固醇去除。这有助于恢复髓磷脂的形成。研究人员还发现，在携带两个 APOE4 副本的小鼠中，环糊精似乎可以将胆固醇从大脑中冲洗出来，改善胆固醇流入髓磷脂鞘的流动，并提高动物的认知能力。
胆固醇克星
小鼠的发现与一位阿尔茨海默病患者的经历相吻合，该患者在特殊药物获取计划下服用了类似配方的环糊精，正如该药物制造商佛罗里达州盖恩斯维尔的 Cyclo Therapeutics 在 2020 年报道的那样。该公司表示，该个体的认知功能在 18 个月的治疗期间保持稳定。
然而，环糊精可能不是纠正大脑中脂质失衡的理想选择。“它有点像大锤，”蔡立慧实验室的神经科学家兼最新研究的合著者 Leyla Akay 说。“它只是消耗细胞中的胆固醇。”
但现在蔡立慧及其团队已帮助将胆固醇失调纳入阿尔茨海默病研究范围，因此可能会出现更好的疗法。“这项研究突出了胆固醇在大脑中的重要性，”俄亥俄州克利夫兰市凯斯西储大学的生物化学家 Irina Pikuleva 说，“我们现在需要尝试所有可用的策略来靶向脑胆固醇。”
本文经许可转载，并于 首次发表 于 2022 年 11 月 16 日。