2006年，一群本应死亡却持续存活的蠕虫彻底颠覆了大卫·杰姆斯的生活。作为伦敦大学学院健康衰老研究所的助理主任，杰姆斯定期对秀丽隐杆线虫进行实验，这是一种常用于研究衰老生物学的线虫。在这次实验中，他正在测试这样一种观点，即氧化作用引起的细胞损伤累积——从技术上讲，是指高活性化合物（如自由基）从分子中化学去除电子——是衰老背后的主要机制。根据这一理论，猖獗的氧化作用会随着时间的推移，不断破坏越来越多的脂质、蛋白质、DNA片段和细胞的其他关键成分，最终损害组织和器官，从而损害整个身体的功能。
杰姆斯对线虫进行了基因改造，使其不再产生某些充当天然抗氧化剂的酶，这些酶通过使自由基失活发挥作用。果然，在没有抗氧化剂的情况下，蠕虫体内的自由基水平急剧上升，并在蠕虫体内引发了潜在的破坏性氧化反应。
然而，与杰姆斯的预期相反，突变蠕虫并没有过早死亡。相反，它们的寿命与正常蠕虫一样长。这位研究人员感到困惑。“我说，‘拜托，这不可能是对的，’”他回忆道。“‘显然是哪里出错了。’”他要求实验室的另一位研究员检查结果并再次进行实验。结果没有任何改变。实验蠕虫没有产生这些特定的抗氧化剂；它们按预测积累了自由基，但它们并没有早夭——尽管遭受了极端的氧化损伤。
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其他科学家在不同的实验动物身上也发现了类似的令人困惑的结果。在美国，德克萨斯大学健康科学中心圣安东尼奥分校巴肖普长寿与衰老研究所所长阿兰·理查森对18种不同的品系的小鼠进行了基因改造，其中一些小鼠比正常小鼠产生更多的某些抗氧化酶，而另一些小鼠则比正常小鼠产生的抗氧化酶更少。如果自由基产生和随后的氧化作用造成的损害是导致衰老的原因，那么体内含有额外抗氧化剂的小鼠应该比缺乏抗氧化酶的小鼠寿命更长。然而，“我看着那些该死寿命曲线，它们之间没有任何差别，”理查森说。他在2001年至2009年间发表了一系列论文，记录了他日益困惑的结果。
与此同时，在理查森的实验室隔壁几道门的地方，生理学家罗谢尔·巴芬斯坦花了10多年的时间试图了解为什么寿命最长的啮齿动物裸鼹鼠能够存活长达25至30年——大约是体型相似的小鼠的八倍。巴芬斯坦的实验表明，裸鼹鼠的天然抗氧化剂水平低于小鼠，并且比其他啮齿动物更早地在其组织中积累更多的氧化损伤。然而，矛盾的是，它们实际上无病地活到非常高龄才死亡。
对于长期存在的氧化损伤衰老理论的支持者来说，这些发现简直是异端邪说。然而，它们正变得越来越不像是例外，而更像是规律。在过去的十年中，许多旨在进一步支持自由基和其他活性分子驱动衰老的观点的实验，反而直接挑战了这一观点。更重要的是，在某些数量和情况下，这些高能分子似乎不是危险的，而是有用的和健康的，它们会点燃维持我们身体最佳状态的内在防御机制。这些观点不仅对未来的抗衰老干预措施具有深远的影响，而且还对服用大剂量抗氧化维生素的普遍智慧提出了质疑。如果氧化损伤理论是错误的，那么研究人员可能需要修改他们对分子水平上的健康衰老的理解。
“衰老领域一直在沿着这套范式前进，关于衰老是什么的想法在某种程度上是从空中摘取的，”杰姆斯说。“我们可能应该考虑其他理论，并从根本上考虑，我们可能不得不以完全不同的方式看待生物学。”
激进理论的诞生
氧化损伤或自由基衰老理论可以追溯到丹汉姆·哈曼，他于1945年12月找到了自己的真正使命，这要归功于《Ladies' Home Journal》（《女士家庭杂志》）。他的妻子海伦带回家一本该杂志，并指出了一篇关于衰老潜在原因的文章，他阅读了这篇文章。它让他着迷。
那时，这位29岁的化学家在壳牌石油的研究部门壳牌开发公司工作，他没有太多时间思考这个问题。然而九年后，在医学院毕业并完成培训后，他在加州大学伯克利分校找到了一份研究助理的工作，并开始更认真地思考衰老科学。一天早上，当他坐在办公室里时，他突然顿悟——“你知道，就是‘凭空而来’，”他在2003年的一次采访中回忆说：衰老一定是自由基驱动的。
尽管自由基以前从未与衰老联系起来，但在哈曼看来，它们可能是罪魁祸首是有道理的。首先，他知道来自X射线和放射性炸弹的电离辐射会产生致命的自由基。当时的研究表明，富含食物抗氧化剂的饮食可以减轻辐射的有害影响，这表明——正如事实证明的那样——自由基是这些影响的原因。此外，自由基是呼吸和新陈代谢的正常副产品，并在体内随着时间的推移而积累。由于细胞损伤和自由基水平都随着年龄的增长而增加，哈曼认为，自由基很可能导致了导致衰老的损伤，而抗氧化剂很可能减缓了衰老。
哈曼开始检验他的假设。在他的首批实验之一中，他给小鼠喂食抗氧化剂，并证明它们的寿命更长。（然而，在高浓度下，抗氧化剂会产生有害影响。）其他科学家很快也开始进行测试。1969年，杜克大学的研究人员发现了体内产生的第一个抗氧化酶——超氧化物歧化酶，并推测它的进化是为了对抗自由基积累的有害影响。有了这些新数据，大多数生物学家开始接受这一观点。“如果你从事衰老研究，自由基理论就像你呼吸的空气，”杰姆斯说。“它无处不在，它在每一本教科书中。每篇论文似乎都间接或直接地提到了它。”
尽管如此，随着时间的推移，科学家们在复制哈曼的一些实验结果时遇到了困难。理查森说，到1970年代，“并没有强有力的证据表明给动物喂食抗氧化剂真的对寿命有影响”。他认为，其他科学家所做的那些相互矛盾的实验只是没有得到很好的控制。也许动物无法吸收它们被喂食的抗氧化剂，因此它们血液中自由基的总体水平没有改变。然而，到1990年代，基因技术的进步使科学家能够以更精确的方式测试抗氧化剂的效果——通过直接操纵基因组来改变动物能够产生的抗氧化酶的数量。理查森对转基因小鼠的反复实验表明，动物体内循环的自由基分子的水平，以及它们随后遭受的氧化损伤量，与它们的寿命长短无关。最近，麦吉尔大学的生物学家西格弗里德·赫基米培育出了过量产生一种称为超氧化物的特定自由基的线虫。“我以为它们会帮助我们证明氧化应激导致衰老的理论，”赫基米说，他曾预测这些蠕虫会早夭。相反，他在2010年发表在《PLOS Biology》杂志上的一篇论文中报告说，这些转基因蠕虫并没有产生高水平的氧化损伤，而且它们的平均寿命比正常蠕虫更长32%。事实上，用抗氧化维生素C治疗这些转基因蠕虫反而阻止了寿命的延长。赫基米推测，超氧化物在线虫体内不是作为破坏性分子，而是作为一种保护性信号，开启有助于修复细胞损伤的基因的表达。
在随后的实验中，赫基米从出生起就让正常蠕虫暴露于低剂量的普通除草剂中，这种除草剂会在动植物体内引发自由基的产生。在同一篇2010年的论文中，他报告了与直觉相反的结果：经毒素浸泡的蠕虫比未处理的蠕虫寿命长58%。同样，给蠕虫喂食抗氧化剂会消除毒素的有益作用。最后，在2012年4月，他和他的同事表明，敲除或灭活线虫中所有五个编码超氧化物歧化酶的基因，对线虫的寿命几乎没有影响。
这些发现是否意味着自由基理论完全错误？位于加利福尼亚州诺瓦托市巴克衰老研究所的生物化学家西蒙·梅洛夫认为，问题不太可能如此简单；自由基在某些情况下可能是有益的，而在另一些情况下则可能是危险的。大量的氧化损伤已被无可争议地证明会导致癌症和器官损伤，并且大量证据表明氧化损伤在某些慢性疾病（如心脏病）的发展中起着作用。此外，华盛顿大学的研究人员已经证明，当小鼠被基因改造为产生高水平的称为过氧化氢酶的抗氧化剂时，它们的寿命会更长。梅洛夫指出，说氧化损伤之类的东西在某些情况下会导致衰老，与说它是“病理学的驱动因素”是非常不同的。他认为，衰老可能不是一个单一的实体，只有一个原因和一个治疗方法，并且曾经认为它是一个单一的实体只是一厢情愿的想法。
转变视角
假设自由基在衰老过程中积累，但不一定导致衰老，那么它们确实有什么影响呢？到目前为止，这个问题导致的猜测多于确凿的数据。
“它们实际上是防御机制的一部分，”赫基米断言。在某些情况下，自由基可能是为了响应细胞损伤而产生的——例如，作为一种向身体自身的修复机制发出信号的方式。在这种情况下，自由基是与年龄相关的损伤的结果，而不是原因。然而，赫基米说，大量的自由基也可能造成损害。
轻微的伤害可能有助于身体承受更大的伤害，这种普遍的想法并不新鲜。事实上，这就是肌肉如何通过逐渐增加的压力变得更强壮的方式。另一方面，许多偶尔运动的运动员从痛苦的第一手经验中了解到，在办公室办公一周后，突然增加身体需求几乎肯定会导致小腿和腿筋拉伤，以及其他严重损伤。
2002年，科罗拉多大学博尔德分校的研究人员将蠕虫短暂暴露于热或诱导自由基产生的化学物质中，结果表明，这些应激源都增强了蠕虫在后期承受更大伤害的能力。这些干预措施还将蠕虫的预期寿命提高了20%。然而，尚不清楚这些干预措施如何影响氧化损伤的总体水平，因为研究人员没有评估这些变化。2010年，加州大学旧金山分校和韩国浦项科技大学的研究人员在《Current Biology》（《当代生物学》）杂志上报告说，一些自由基会开启一种名为HIF-1的基因，该基因本身负责激活许多参与细胞修复的基因，其中包括一种有助于修复突变DNA的基因。
自由基也可能部分解释了为什么运动有益。多年来，研究人员一直认为运动是好的，尽管它会产生自由基，而不是因为这个原因。然而，在2009年发表在《Proceedings of the National Academy of Sciences USA》（《美国国家科学院院刊》）上的一项研究中，时任德国耶拿弗里德里希·席勒大学营养学教授的迈克尔·里斯特和他的同事比较了服用抗氧化剂的锻炼者与未服用抗氧化剂的锻炼者的生理特征。与理查森在小鼠身上的研究结果相呼应，里斯特发现，未服用维生素的锻炼者比服用维生素的锻炼者更健康；除其他外，未补充维生素的运动员表现出更少的可能患上2型糖尿病的迹象。
德克萨斯大学西南医学中心的微生物学家贝丝·莱文的研究表明，运动还会加速一种称为自噬（源自希腊语“自食”）的生物过程，细胞在这种过程中会回收利用磨损的蛋白质碎片和其他亚细胞碎片。用于消化和分解旧分子的工具：自由基。然而，有点复杂的是，莱文的研究表明，自噬也会降低自由基的总体水平，这表明细胞不同部位的自由基的类型和数量可能在不同情况下发挥不同的作用。
抗氧化剂神话
如果自由基并不总是坏的，那么它们的解药抗氧化剂可能并不总是好的——考虑到52%的美国人每天服用大量抗氧化剂，例如维生素E和β-胡萝卜素，以复合维生素补充剂的形式，这是一个令人担忧的可能性。2007年，《Journal of the American Medical Association》（《美国医学会杂志》）发表了一篇对68项临床试验的系统评价，结论是抗氧化剂补充剂不会降低死亡风险。当作者将他们的评价范围限制在最不可能受到偏倚影响的试验中时——例如，那些参与者被明确随机分配到他们的研究组，并且研究人员和参与者都不知道谁在服用哪种药丸的试验——他们发现某些抗氧化剂与死亡风险增加有关，在某些情况下高达16%。
包括美国心脏协会和美国糖尿病协会在内的几个美国组织现在建议，除非是为了治疗已确诊的维生素缺乏症，否则人们不应服用抗氧化剂补充剂。“越来越多的文献证据表明，这些补充剂——特别是大剂量补充剂——不一定具有人们认为的益处，”美国国家癌症研究所营养流行病学分部的高级研究员德米特里乌斯·阿尔巴内斯说。相反，他说，“我们已经敏锐地意识到了潜在的缺点。”在2013年发表在《Annals of Internal Medicine》（《内科学年鉴》）上的一篇社论中，约翰霍普金斯大学彭博公共卫生学院和其他机构的研究人员得出结论，“结论已定——为营养充足的成年人补充（大多数）矿物质或维生素补充剂没有明显的益处，甚至可能有害。”
然而，很难想象抗氧化剂会完全失宠——或者大多数研究衰老的科学家会在没有更多证据的情况下真正安心地接受有益自由基的观点。然而，似乎证据开始慢慢表明，衰老远比哈曼（他于2014年去世）在近60年前想象的要复杂得多。
杰姆斯认为，证据指向一种新的理论，即衰老源于生长和繁殖中某些生物过程的过度活跃。但无论科学家们最终接受什么观点（或哪些观点），展望未来，“科学家们不断钻研事实正在将该领域转变为一个稍微陌生，但更真实的地方，”杰姆斯说。“这真是一股令人惊叹的新鲜空气。”