辉瑞公司旨在在 3 月之前准备好针对 Omicron 变种的 COVID-19 疫苗。假设获得批准，这将标志着自 2020 年 12 月 11 日美国食品和药物管理局 (FDA) 首次紧急使用授权以来，其信使 RNA (mRNA) 疫苗 Comirnaty 的首次修订。这种针对变种的加强针还将测试 FDA 和其他主要监管机构的反应速度，展示他们批准疫苗修订申请的速度。
尽管第一代疫苗提供了保护，但高传染性 SARS-CoV-2 Omicron 变种在全球的迅速传播，表明了疫情的不可预测性。随着新变种的出现以及现有 COVID-19 疫苗效力的下降，生产商和开发商正在转向针对变种的疫苗和加强针。其他人则专注于开发广泛保护性疫苗；还有一些人正在开发疫苗以促进 T 细胞反应。
但即使 mRNA 和 DNA 疫苗的生产速度非常快，最快的周转时间也需要几个月，落后于新病毒变种引起的感染高峰。“等到可以制造出 Omicron 变种疫苗时，您可能已经出现了一些具有不同抗原谱的其他变种，”疫苗开发商 Affinivax 的首席科学官兼科学创始人 Rick Malley 说，他还在波士顿儿童医院担任儿科传染病主席。在缺乏提供交叉毒株保护的有效多价疫苗的情况下，追逐变种并提供加强注射可能会成为一种默认策略，这存在风险。
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辉瑞和总部位于德国美因茨的 BioNTech 于 2021 年 11 月 25 日开始研发针对 Omicron 变种的 mRNA 疫苗，并当时表示，在获得监管部门批准后，他们预计最初的批次将在大约 100 天后的 2022 年 4 月上市。 Moderna 也在以类似的时间表运作。“如果您有已批准的产品，事情肯定会变得更容易，”CureVac 首席执行官 Franz-Werner Haas 说。这家总部位于德国蒂宾根的生物技术公司本身正在开发第二代 mRNA 疫苗 CV2CoV，该疫苗经过优化，可在获得令人失望的临床数据后，提高抗原（一种刺激免疫反应的物质）的表达，其首个候选疫苗。
对于计划生产针对变种的 mRNA 疫苗的制造商来说，开发始于简单地更改细菌中质粒 DNA 的序列。质粒 DNA 用于编码 mRNA，而 mRNA 是辉瑞和 Moderna 生产的疫苗的基础。 mRNA 分子旨在模仿 其天然对应物，并包含调节元件，以保护它们免受酶降解并确保其稳定性。
将编码抗原的质粒 DNA 体外转录成 mRNA 分子的步骤保持不变。配制步骤也是如此，在该步骤中，纯化的 mRNA 分子被包装到脂质纳米颗粒中，以便有效地被细胞吸收。“我们通常预计，不同的有效载荷将被封装并以与当前有效载荷相同的效率通过我们的载体递送，”总部位于温哥华的 Acuitas Therapeutics 的首席执行官兼创始人 Tom Madden 说，该公司为辉瑞-BioNTech 疫苗 Comirnaty 和 CureVac 的疫苗计划设计了脂质纳米颗粒递送系统。“我们喜欢把它想象成一个 FedEx 包裹。无论您在包裹中放入什么，它都会被送到地址。”
考虑到大规模培养必要细胞系和纯化其产生的蛋白质的复杂性，转换为新的基于蛋白质的变种疫苗是一个不可避免的较慢过程。“制造 mRNA 或 DNA 疫苗的速度始终快于您必须纯化蛋白质的速度，”Malley 说。使用病毒作为载体（一种将疫苗递送到细胞中的方法）的疫苗也依赖于基于细胞的生产，尽管基于黑猩猩腺病毒的阿斯利康-牛津疫苗 Vaxzevria 的快速开发和初步批准表明，这种模式也可能支持相对快速的修订。
一些研究小组旨在开发通过包含来自多个变种的 SARS-CoV-2 刺突蛋白部分来诱导交叉毒株保护的产品，这些部分被免疫系统识别并可以产生保护性反应。尽管开发和生产周期更长，但疫情的不可预测性以及 RNA 疫苗的一些局限性使这些选择比 2021 年年中时更具现实意义。
“我认为每个人都同意冠状病毒不会很快消失，”总部位于伦敦的 Touchlight 的首席研究官 Helen Horton 说，该公司正在基于其专有的“doggybone”DNA 平台开发一种基于 DNA 的泛冠状病毒疫苗，该平台使用合成 DNA 和酶在体外制造 mRNA，这是质粒 DNA 的替代方案。“我们已经有大型动物模型的数据表明，doggybone DNA 可以比质粒 DNA 以更少的[药物成分]获得更好的 T 细胞和抗体反应。从本质上讲，我们看到了更高的免疫原性，”她说。
SARS-CoV-2 免疫逃逸变种的出现（逃避疫苗保护）并不令人意外——专家在疫情早期就预料到了这个问题。第一波疫苗开发商几乎完全专注于刺突蛋白，这在疫情开始后一年内就产生了丰厚的回报，即有效的疫苗产品以大量规模上市。但这同时也造成了漏洞，因为刺突蛋白突变和逃避中和抗体反应的能力很快变得显而易见。
疫苗和靶向刺突蛋白的治疗性单克隆抗体的施用对逃逸变种施加了选择压力。事后看来，在 2021 年上半年最初的疫苗推广期间看到的免疫水平是一种短暂现象。“我们都必须记住，防止住院和死亡才是关键，”Malley 说。他补充说，期望预防有症状的疾病“可能不再现实”。然而，现有疫苗仍然可以预防重症。华盛顿州卫生部最近发布的数据显示，35 岁及以上的未接种疫苗者住院的可能性是完全接种疫苗者的 11 倍；老年未接种疫苗患者（65 岁及以上）的死亡率是老年接种疫苗患者的 15 倍
细胞免疫，即涉及 T 细胞和其他免疫细胞但不涉及抗体的免疫反应，可能是这种保护的大部分驱动因素。但是，由于评估 T 细胞反应比测量中和抗体滴度要繁琐得多，因此支持性证据很少。“数据非常推论性，这就是该领域令人沮丧的地方，”Gritstone Bio 的首席执行官兼联合创始人 Andrew Allen 说。“T 细胞显然对病毒保护和免疫非常重要，但它们的研究不足，尤其是在这些大型疫苗试验中，因为这很困难。”
基于刺突蛋白的疫苗大概会引发来自 T 细胞以及产生抗体的 B 细胞的反应。如果 T 细胞是目前预防重症和死亡的原因这一假设是正确的，那么刺突蛋白内的 T 细胞靶点或表位从一个变种到另一个变种的变化可能小于抗体识别的那些。Gritstone Bio 正在其自扩增 RNA 疫苗中靶向多种 SARS-CoV-2 蛋白，以引发针对刺突蛋白的抗体反应和针对非刺突蛋白上的 T 细胞表位的广泛细胞反应。根据该公司的初步基因组分析，在 Omicron 变种中发现的突变对其选择纳入的 T 细胞表位的影响最小：大约 2% 的 146 个非刺突蛋白表位可能受到影响。
“从哲学上讲，我们必须决定我们认为抗体有多重要，”Allen 说。疫苗制造商仍然不愿放弃针对刺突蛋白的中和抗体反应，但它现在提供的保护水平似乎更有限——无论是在保护持续时间还是覆盖范围方面——都比细胞反应的保护水平更有限。“没有人准备好扣动扳机，因为我们没有足够完整的数据来连接这些点，”Allen 说。“我认为，这在科学上是合理且合理的。”
尽管 Omicron 的出现为 COVID 危机增添了新的不确定性，但在过去 12 个月中，COVID-19 疫苗开发商及其无数制造合作伙伴和供应商的集体能力已大大提高。最初阻碍疫苗生产的许多供应链瓶颈已得到缓解，尽管它们可能永远无法完全消除。“在任何复杂的供应链中，一旦您解决了一个瓶颈，您只会找到下一个瓶颈——它只是将供应链难题转移到制造中的下一个限制项目，”Madden 说。
疫苗制造目前的活动规模非常庞大。市场分析公司 Airfinity 在 12 月中旬的一份报告中估计，2021 年该行业生产了 112 亿剂 COVID-19 疫苗，并且在 Omicron 出现之前，已准备在 2022 年年中达到 240 亿剂。
新的制造创新将为全球系统带来更大的产能、灵活性和速度。Touchlight 作为疫苗开发商和合同制造组织，正在推行双重 COVID-19 战略，并在产量方面建设一个庞大的 DNA 制造工厂。今年晚些时候，当它投入使用时，它将能够每月生产多达一公斤的 DNA，并符合质量控制 DNA（符合药品生产质量管理规范 (GMP)）， 所有这些都来自一个占地面积仅为 7,500 平方英尺的制造工厂。
质粒是强大的工具，但它们可以携带的基因大小有限。该公司的新型合成“doggybone” 载体比质粒 DNA 制造具有潜在优势，因为与质粒不同，它可以包含和转移包含目标基因的长 DNA 片段。这种通用的基因表达系统可以在体外 GMP 环境中快速生产。“Touchlight 作为一家公司和一项技术的雄心是取代质粒 DNA，成为高级治疗制造的主要 DNA 来源，”首席商务官 Tommy Duncan 说。
CureVac 在开发其 mRNA 疫苗组合的同时，正在继续与汽车制造商特斯拉合作，创建可运输的 mRNA“打印机”。这包括一个独立的、自动化的 GMP 生产环境，该环境集成了质粒 DNA 生产、mRNA 合成和脂质纳米颗粒配制，每周产量约为 80,000 剂。准备就绪后，理论上可以快速部署以控制疫情爆发或满足孤立的偏远地区人口的需求。
当然，开发和测试这些无数技术的环境永远不是理想的。正如老将军总是打上一场战争一样，疫苗开发商和公共卫生官员似乎总是与下一场疫情作斗争——现在正在开发的许多有希望的疫苗技术可能仍处于早期阶段，对 COVID-19 没有任何影响。 但在应对疫情方面取得的进展在疫苗开发和制造方面仍然是巨大的。公平分配是非常重要的未竟事业，这使得可以本地部署的替代疫苗技术比以往任何时候都更具意义。
本文经许可转载，并于 首次发布于 2022 年 1 月 19 日。