在许多疫苗接种率高的地区，COVID 病例数已大幅下降。但由于全球每日感染人数仍超过 40 万，且具有高度传染性的 Delta 变种病毒正在迅速传播，治疗方案仍然有限。目前两种最佳的治疗方法，单克隆抗体和药物 瑞德西韦，均通过输液给药。患者仅在感染的最初一周左右受益，此时病毒仍然存在并在体内复制。这些药物价格昂贵，通常在大型教学医院外无法获得。在许多情况下，患者接受治疗的时间太晚，此时疾病已经转变为更危险的过度炎症状态。
医生们希望提供感染者在首次出现症状时可以在家方便服用的药丸。为了实现这一目标，拜登政府在 6 月宣布，将花费超过 30 亿美元用于一项旨在开发下一代抗病毒疗法的计划——不仅针对 COVID，也针对未来可能构成威胁的其他病毒。
在接受大众科学采访时，国家过敏和传染病研究所所长安东尼·福奇表示，他对新的大流行病抗病毒计划 (APP) 能够挽救生命并防止住院人数激增持谨慎乐观态度。“这是一项雄心勃勃的计划，”他说。“但如果我们能在早期阻止病毒，那么我们就可以避免疾病发展到晚期，这对很多人来说都是毁灭性的。”
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为什么仍然如此缺乏针对 COVID 的抗病毒药物？专家指出以下几个因素。抗病毒研究总体上长期被忽视，而冠状病毒从未获得能够更快地提供更多 COVID 治疗方法的持续关注和资金。“没有人关心冠状病毒，”北卡罗来纳大学教堂山分校的病毒学家 Timothy Sheahan 说。“大多数使人生病的冠状病毒都会引起普通感冒。而那些引起更严重疾病的冠状病毒不再被认为是问题。第一次 SARS [严重急性呼吸系统综合症] 爆发已经结束，中东呼吸综合征 [MERS] 也未被视为全球威胁。”
COVID 大流行现在已将新的抗病毒治疗方法列为优先事项。但是，开发这些疗法——尤其是直接作用、口服给药且能使病毒失活的药物——非常耗时。单克隆抗体首先出现的原因是，科学家们可以简单地 অনুসরণ免疫系统的引导，并创建天然抗体的合成版本，这些抗体可以将新型冠状病毒或 SARS-CoV-2 从康复患者的宿主细胞受体中转移开。抗病毒药丸的目标是阻止病原体复制，但找到既能做到这一点又不损伤受感染的人体细胞的药物并非易事。科学家首先筛选数千种化合物，以评估它们在细胞培养中靶向 SARS-CoV-2 的功效。然后对有希望的候选药物进行动物试验——既要确保药物无毒，又要确保药物不会在体内立即被破坏，并以足够的量到达肺部和其他器官的组织。所有这些工作都在由熟练工人组成的高级别生物安全实验室中进行，而熟练工人短缺。“然后，大多数在细胞中起作用的化合物最终都会因各种原因在动物研究中失败，”宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的微生物学家 Sara Cherry 说。Cherry 在该大学运营着一家生物安全实验室，研究人员迄今已筛选了 200,000 种化合物——包括美国食品和药物管理局批准的几乎所有药物——以评估其在分离的肺细胞中的抗 SARS-CoV-2 活性。大约 150 种此类化合物已被选中，将在更复杂的肺模型中进行进一步评估，“然后我们将筛选出用于动物试验的最佳候选药物，”Cherry 说。
埃默里大学的科学家多年前就使用了这种方法来确定现在领先的 COVID 抗病毒药丸候选药物：一种名为 molnupiravir（也称为 EIDD-2801）的药物，最初是为流感开发的。Sheahan 和其他研究人员，包括范德比尔特大学医学中心的病毒学家 Mark Denison 和北卡罗来纳大学教堂山分校的 Ralph Baric，随后证明 molnupiravir 在人类肺细胞和受感染小鼠中对 SARS-CoV-2 和其他冠状病毒有效。Molnupiravir 后来被默克公司和迈阿密的 Ridgeback Biotherapeutics 收购，目前正在对患有轻度至中度 COVID 症状的患者进行临床试验。默克公司的一位发言人表示，该公司可能会在今年晚些时候在美国以及 2022 年在其他国家/地区为该药物申请紧急使用授权。
西雅图弗雷德·哈钦森癌症研究中心的医生科学家 Rachel Bender Ignacio 预计，与单克隆抗体相比，病毒对 molnupiravir 等直接作用的小分子药物的耐药性会降低。病毒不断变异以躲避免疫抗体。事实上，今年 6 月，美国官员在制药公司礼来公司开发的两种单克隆抗体停止对较新的 COVID 变种有效后，暂停了这两种抗体的分发。相比之下，小分子“靶向病毒复制，这与它们的蛋白质如何与免疫系统相互作用完全是不同的过程”，Bender Ignacio 说。病毒复制机制是“高度保守的”，这意味着它随时间或在不同毒株之间变化很小。Sheahan 认为，病毒只能容忍对该机制的最小损害，否则复制就会出错。
Molnupiravir 属于一类称为核苷类似物的药物，其作用方式是将自身插入新形成的病毒 RNA 链中。然后，该链将停止生长或发生严重突变，以至于复制无法继续。科学家表示，molnupiravir 和其他直接作用剂也可以在治疗组合中使用，这与目前治疗 HIV 和丙型肝炎等病毒性疾病的药物方式类似。“您正在寻找具有不同和互补作用机制的药物，”Sheahan 说。“病毒几乎不可能找到同时绕过两种不同药物的方法。”Sheahan 提出，例如，核苷类似物可以与蛋白酶抑制剂结合使用，蛋白酶抑制剂靶向参与病毒复制的酶。沿着这些思路，辉瑞目前有一种用于治疗 COVID 的口服蛋白酶抑制剂正处于早期临床试验阶段。辉瑞发言人表示，该药物被称为 PF-07321332，“可以在感染的最初迹象出现时使用”。
阿拉巴马大学伯明翰分校医学院的儿科传染病专家 Richard Whitley 表示，拜登政府新的抗病毒计划的成功与否取决于其将有希望的候选药物从基础发现带到人体临床试验之间的“死亡之谷”的能力。许多药物在该中间地带消亡，因为制药公司担心潜在的损失。通过联邦政府的支持“降低”抗病毒药物开发的风险，APP 将理想地帮助减轻这些担忧。
拜登政府已承诺购买 170 万疗程的 molnupiravir，如果该药物获得授权使用。“我们对 APP 的投资遵循了与我们成功开发治疗 HIV 和丙型肝炎药物相同的策略，”福奇在接受大众科学采访时说。在那次案例中，“我们与制药公司建立了强大的公私合作伙伴关系，并支持旨在寻找新分子的学术界和产业界合作伙伴关系。”
但 Whitley 说，即使成功的抗病毒药丸问世，也无法保证在感染最初的几天内将它们送到患者手中。“假设您在星期六开始感到不适，但您不想给医生打电话，”他说。“到星期一，可能已经太晚了。”
尽管如此，Whitley 说，他对 APP 的规模及其对其他新出现的传染病的更广泛关注感到鼓舞。“这是一件令人难以置信的重大事件，它不仅推动了发展，而且还促使人们采取行动来开发可交付的产品，”他说。“制药行业无法获得足够的利润来支付开发这些药物的成本。我们实现这一目标的唯一途径是获得联邦政府的支持。”