伊莱恩·马迪斯和她的同事们在 2010 年于密苏里州圣路易斯市的华盛顿大学基因组研究所首次接触到 39 岁的露西（化名）。露西在被诊断出令人困惑的白血病后被转诊到那里。她的医生认为她患有一种称为急性早幼粒细胞白血病 (APL) 的疾病亚型——最容易治疗的类型之一——通常发生在 15 号和 17 号染色体的部分混合或易位时，从而引发造血细胞过度产生。但她染色体的其他特征表明，她可能患有更危险的疾病类型，因此需要进行骨髓移植。
马迪斯是基因组研究所的联合主任，参与了一项大学倡议，即利用全基因组测序和其他分析来发起针对难治性癌症的精确打击。在她的医学同事治疗露西的同时，马迪斯对露西及其癌症的基因组进行了测序，发现白血病确实是由 15 号染色体的一段插入到 17 号染色体中引起的（参考文献 1）。马迪斯说：“我们的染色体分析表明，她会对传统的 APL 疗法反应良好。” 换句话说，她已经接受的治疗应该可以控制住她的癌症——而且不需要进行有风险的移植。
癌症的个性化“精准”医疗正处于艰难的转型时期。有像露西这样的充满希望的故事，其中肿瘤的 DNA 分型表明了明确的治疗方法，患者的治疗效果也得到了改善。但该领域仍然受到许多复杂性和限制的制约。
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研究人员对癌症的了解已经足够深入，他们知道几十年来对付癌症的方法——即使用不加选择地攻击快速生长细胞群体的化疗药物混合物——在一定程度上是有效的。他们相信，如果他们能够找到驱动特定癌症生长的关键基因突变，他们将能够更有选择性地靶向肿瘤，并减少毒副作用。但他们尚不清楚哪些基因突变会驱动特定的癌症，更不用说如何中断由此产生的异常细胞通路了。
为我匹配
每种癌症都有一个弱点——一种可以通过合适的药物利用的遗传脆弱性——许多人设想有一天，每种癌症的基因组都将被完整或部分测序，然后与合适的疗法相匹配。
研究人员指出，伊马替尼（商品名格列卫和格列维克）对慢性粒细胞白血病 (CML)（一种罕见的血癌）的疗效，这可能是迄今为止个性化癌症领域最伟大的成功。CML 最常由一种异常的基因重排引起，在这种重排中，两条染色体的片段彼此交换位置。评估患者是否适合使用该药物需要分析基因组中的一小部分基因，这被称为基因 panel。
加州大学圣地亚哥分校个性化癌症治疗中心主任拉泽尔·库兹罗克说：“在 20 世纪 80 年代，除非你接受骨髓移植，否则这种疾病在四到六年内绝对是死刑判决。” “如今，平均生存期超过 20 年。而且由于平均诊断年龄为 60 岁，这几乎是正常的预期寿命。” 这一成功是有代价的：2012 年，一年的治疗费用为 92,000 美元。
伊马替尼的成功并不容易复制。每个肿瘤都有一组独特的基因突变——肿瘤通常被比作雪花，每个都与下一个略有不同。而这种异质性，即使在单个肿瘤中的细胞之间也存在，这意味着为患者匹配合适的疗法可能是一个复杂的问题。
伊马替尼利用的这类脆弱性被称为驱动癌基因，即产生驱动癌症生长的蛋白质的基因变化。至少在理论上，禁用这些蛋白质应该可以击退疾病。加州大学旧金山分校的医学遗传学家罗伯特·努斯鲍姆说，驱动癌基因的数量似乎是有限的——可能只有 200-300 个常见的癌基因。因此，了解如何禁用常见的驱动癌基因应该能够治疗大量的癌症。“首先，我们必须知道这些基因是什么以及它们是如何突变的。然后，第二个挑战是开发靶向这些异常激活蛋白质的药物，”努斯鲍姆说。
这种方法意味着肿瘤学家不再局限于根据癌症首次出现的器官来治疗癌症。努斯鲍姆补充说：“开始根据肿瘤的突变和表达谱而不是它们在显微镜下的外观来对肿瘤进行分类的整个想法，是精准肿瘤学的另一个发展分支。” 一个典型的例子：伊马替尼不仅能有效地控制 CML，而且对某些胃肠道癌症和其他肿瘤也有效。
纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心的癌症生物学家何塞·巴塞尔加说：“我们第一次拥有了每种主要癌症类型中所有常见突变的概况。” “我们知道乳腺癌中常见的突变，我们知道所有形式的甲状腺癌、白血病、淋巴瘤、CML 中发生的突变——你可以说出任何一种。”
巴塞尔加和他的同事们正在利用这些信息来设计临床试验，这些试验根据基因型而不是癌症的原发器官对患者进行分组。例如，BRAF 基因的突变会导致其编码的蛋白质变成致癌蛋白。该团队一直在测试一种名为 vemurafenib (Zelboraf) 的药物，该药物对黑色素瘤有效，黑色素瘤含有称为 BRAF(V600E) 的 BRAF 蛋白突变，也对检测出相同突变的其他类型癌症患者有效。
巴塞尔加说：“我们开始看到我们从未猜测过的肿瘤类型的反应。” “我们在组织细胞增生症、毛细胞白血病和某些形式的甲状腺癌中看到了非常高的反应率。”
第 22 条军规
具有精确分子靶点的药物（如巴塞尔加正在测试的药物）在短期内可能非常有效。但这种光辉被一片巨大的阴云笼罩：由于癌症是一种不断演变的疾病，因此这种疗法很少能长期保持效力。适应性突变最终使癌细胞以耐药形式重新生长。“肿瘤为了生存而进化，”努斯鲍姆说。“当你用靶向疗法治疗它们时，这是一个完美的达尔文系统，可以精确地选择你不需要的细胞。”
由于癌细胞会进化出在一条致癌通路被阻断时生存的方法，研究人员正在寻求识别的不仅是一条，而是所有潜在的恶性通路，以便同时打击它们——并限制肿瘤产生耐药性的能力。库兹罗克说：“突变一直在发生。” “仅靶向一种异常意味着你一直在追逐自己的尾巴。”
库兹罗克在一个研究中遇到了这个问题，她的团队使用来自马萨诸塞州剑桥市一家名为 Foundation Medicine 的公司（见下文“测试时代”）的基因 panel，对 75 名晚期乳腺癌女性进行了测试。尽管患者平均每人有五到六个与恶性肿瘤相关的突变，但没有人的组合相同。
库兹罗克问道，那么，为什么我们一直试图将这些形状不同的钉子钉在同一个圆孔中呢？相反，她说，“我们应该接诊一位患者，然后问：‘这位特定患者根据其特定情况需要哪种药物组合？’”。
靶向疗法的另一个问题是，疗法通常只在晚期癌症患者身上进行测试，而晚期癌症比早期癌症更难治疗。在疾病早期尝试药物，当癌症更有可能仅由一两个关键突变驱动时，将需要临床试验系统的重大转变（见第 S9 页）。
但靶向突变基因产物可能面临的最大障碍是，如此多的致病突变导致的结果不是某种物质的存在，而是它的缺失。大多数驱动癌基因都具有所谓的失功能突变——这些变化会使通常负责阻止癌细胞失控生长的基因或蛋白质失效。努斯鲍姆说：“开发一种阻断激活蛋白质的药物是一回事。开发一种补偿肿瘤抑制蛋白丢失的方法则完全是另一回事。” 攻击这类癌症需要一种更细致的方法——一种修饰 DNA 本身而不是其编码蛋白质的方法。
把握时机
除了将肿瘤与药物匹配外，精准医疗还取决于在正确的时间提供药物——这需要不仅知道哪些突变启动了肿瘤，还要知道肿瘤可能如何变化。为了确保一开始就个性化的疗法保持个性化，医生需要知道何时出现新的致癌通路，以及何时应该改变疗程。但是，重复活检很困难，而且通常是不可能的。
因此，研究人员一直在研究非侵入性方法来监测突变。技术已经足够先进，可以从血液样本中分离出肿瘤细胞或可测序的 DNA 片段，从而可以进行“液体”活检，从而为长期评估疾病提供准确的生物标志物
2。例如，加利福尼亚州圣地亚哥的 Epic Sciences 与附近的斯克里普斯研究所的细胞生物学家彼得·库恩合作，开发了一种从血液中分离肿瘤细胞并评估其突变和异常蛋白质表达的方法。其他人则专注于从垂死细胞中泄漏出来的 DNA 片段，并对其进行分析以寻找癌症驱动突变。
这些方法有一天可能会实现对患者肿瘤组成的实时评估。莎拉-简·道森是澳大利亚墨尔本彼得·麦卡勒姆癌症中心的分子生物学家和肿瘤学家，她研究无细胞 DNA——即从垂死细胞中逃逸出来并在血液中循环的 DNA。她和她的同事发现，在计算机断层扫描 (CT) 或其他扫描中看到患者癌症的任何变化之前，平均提前五个月即可检测到无细胞肿瘤 DNA 的变化。道森说：“对于那些继续接受他们正在产生耐药性的疗法的人来说，这不是一段微不足道的时间。”
研究人员也开始更多地了解身体如何对抗癌症，以及如何利用这一点。某些类型的免疫疗法——即促使身体免疫系统检测和攻击肿瘤的疗法——似乎在疾病稍晚期时效果更好：癌症的突变越多，免疫细胞可以检测到的外来蛋白质就越多。
肿瘤细胞非常擅长耗竭或只是关闭身体的免疫反应。因此，最佳治疗方法可能是将精准疗法与免疫疗法相结合。首先，使用分子靶向药物减少癌症。接下来，使用免疫疗法帮助患者的免疫系统识别并在首次出现危险信号时攻击突变细胞
3。“绝大多数患者对基因组靶向疗法有反应，但持续时间很短，”德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心癌症免疫学家詹姆斯·艾利森说。他说，免疫疗法则相反。“一小部分患者有反应，但持续时间很长。” 他说，将这两种方法结合起来应该会显着改善结果。
从内部攻击
艾利森开创了一类称为检查点抑制剂的免疫治疗药物，它可以释放原本被阻断的免疫系统，使其突破某些癌症的防御。最值得注意的是，在多项临床试验中，抑制 T 细胞表面发现的称为 PD1 的蛋白质，或与其结合的 PDL1 蛋白质的药物，已被证明对各种类型的晚期癌症有效
4。艾利森的同事、肿瘤学家和免疫学家帕德马尼·夏尔马正在寻找可以指示患者是否对另一种检查点抑制剂产生反应的标志物，该抑制剂可对抗 T 细胞表面受体 CTLA4。她发现的标志物之一——诱导型共刺激分子 (ICOS)——似乎在有人对靶向该受体的治疗产生反应时会增加5。
另一种更个性化的免疫疗法形式是对患者的免疫细胞（或来自匹配供体的免疫细胞）进行基因工程改造，使其能够识别和攻击癌细胞。这种方法称为嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法，在几项针对晚期血癌的小型未发表临床试验中取得了令人鼓舞的结果：一些患者实现了完全缓解。
理想情况下，治疗应该是个性化的，并且同时击中多条通路。加州理工学院帕萨迪纳分校的化学工程师马克·戴维斯和加州大学旧金山分校的癌症生物学家弗兰克·麦考密克认为，答案在于 RNA 干扰，这是一种使用双链“短干扰”RNA (siRNA) 序列来沉默特定基因的技术。
戴维斯创造了一种将抗癌药物封装在纳米颗粒中的方法，这些纳米颗粒具有合适的尺寸和表面特性，可以被肿瘤细胞吸收（见第 S12 页）。他现在正与麦考密克合作，将 siRNA 注入这些纳米颗粒中。到目前为止，将这些脆弱的分子递送到癌细胞几乎是不可能的，但戴维斯的纳米颗粒提供了一个优雅的解决方案。该方法已在实体瘤的 I 期临床试验中进行了测试
6，结果正在评估中。
siRNA 方法可以通过沉默负责的基因来从根本上抑制癌症。“在理想的情况下，你可以找到一组影响你肿瘤的基因，加载它们，然后开始治疗，”麦考密克说。随着患者肿瘤的演变，肿瘤学家可以简单地将旧的 siRNA 换成新的 siRNA。“一旦递送系统奏效，你就可以即插即用不同的有效载荷。”
麦考密克说，将单一递送系统与可插拔的 siRNA 结合使用，将使药物开发更快、更便宜、更常规，并且对患者的风险也更小。多 siRNA 技术已在小鼠身上成功进行了测试，但使用 siRNA 组合的人体试验可能还需要几年时间——这种快速周转、个性化的疗法对美国食品和药物管理局等监管机构提出了挑战。
癌症是一个狡猾的敌人，它很好地保护着自己的秘密。像露西接受的那种精准疗法，尚未普及到大多数患者。但大量的研究表明，它们普及只是时间问题。马迪斯说：“我们不仅拥有基于下一代测序的方法，而且我们在一般知识方面也取得了令人难以置信的增长。”
至少对露西来说，这些知识就是一切。四年过去了，她仍然没有癌症。
本文经许可转载，并于 2014 年在 首次发表。