就像年轻女性生活中许多重大的事件一样，这件事也是从停经开始的。朱莉娅
* 多年来一直在服用口服避孕药，但当她停药后，月经却没有再次来潮。她的医生告诉她这并不罕见，但几个月后她仍然没有月经，并且开始出现潮热。激素水平显示她患有一种称为卵巢早衰的疾病——换句话说，就是过早绝经。她才 22 岁。
朱莉娅的初级保健医生将她转诊给一位生殖内分泌专家，这位专家告诉朱莉娅，她将来能生育孩子的几率只有 2%。她说：“这对我来说是一个令人心碎的打击。” “我过度补偿，觉得自己必须完美，看起来完美，做一个完美的女人，因为我女性气质的核心部分已经被剥夺了。” 她仍然单身，并想象男人不会想和一个不能生育孩子的女人有任何关系。
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与此同时，朱莉娅开始注意到她父亲大卫有些不对劲。大卫 60 岁出头，最近退休，一直是一位狂热的渔夫，他那双稳健的手几十年如一日地可靠地绑着鱼钩。但他出现了震颤，并且难以从椅子上站起来。他的动作变得越来越慢。这些变化是渐进的，如果不是朱莉娅自己惊人的发现，可能就不会被注意到。她的内分泌专家下令进行基因检测，以更好地评估她的绝经症状，并在检测过程中发现了朱莉娅不孕不育和她父亲震颤的解释：他们都是脆性 X 染色体的携带者。
在这个自闭症意识日益提高的时代，许多人都听说过脆性 X 综合征，它是最常见的已知自闭症和智力障碍的遗传原因。患有脆性 X 综合征的儿童具有许多典型的身体特征，例如脸型细长、耳朵突出和肌肉张力低下。许多人患有自闭症症状，除了认知障碍外，许多人还患有严重的焦虑和行为紊乱。但是朱莉娅和她父亲的家族中没有人是智力障碍者。相反，他们是一种被称为脆性 X 染色体前突变的遗传特征的携带者，这种染色体 X 的改变使他们有风险生下患有脆性 X 综合征的孩子。
虽然该综合征很罕见，但前突变却非常常见——在美国，女性中的患病率约为 1/150，男性中的患病率约为 1/450。除了导致不孕不育外，这种突变还会影响大脑，改变情绪和行为，在某些情况下还会导致毁灭性的运动障碍和痴呆症。一些证据表明，它与多种自身免疫性疾病、纤维肌痛和神经性疼痛、阻塞性睡眠呼吸暂停和不宁腿综合征等有关。但是，很少有医生意识到前突变，大多数携带者都不知道自己受到了影响。
这种情况可能即将改变。一小群科学家决心揭示前突变的全部后果。为此，他们正在颠倒遗传研究的通常顺序：他们不是寻求已确诊疾病的遗传根源，而是通过共享有关携带前突变的人员的信息，利用已知的基因缺陷来描述一种新的疾病。在这个过程中，他们正在阐明一种科学家认为沉默的基因是如何塑造无数家庭的故事的。
分子异常
苏珊娜是一名报道女性健康的记者，但当她的妇产科医生告诉她产前检查显示她是脆性 X 染色体综合征的携带者时，她茫然不知所措。“我说，‘什么是脆性卵子？’”她回忆道。她的医生解释说，苏珊娜是脆性 X 染色体前突变携带者，并建议她考虑进行羊膜穿刺术以评估她未出生的孩子。
前突变究竟是什么？要理解这一点，就必须了解脆性 X 综合征的遗传方式。1991 年，研究人员鉴定并测序了 FMR1 基因，该基因编码正常大脑功能所需的蛋白质。FMR1 蛋白调节大脑中的许多过程。虽然其确切作用尚不清楚，但有一点是明确的：缺乏这种蛋白质的儿童出生时患有脆性 X 综合征。
FMR1 基因位于 X 染色体上。与许多基因一样，它包含一定量的非编码 DNA，之所以如此称呼，是因为它不代表任何特定的蛋白质。就 FMR1 基因而言，这由胞嘧啶、鸟嘌呤和鸟嘌呤 (CGG 重复序列) 的重复三联体组成，它们是 DNA 的基本组成部分。拥有这些 CGG 重复序列是正常的；大多数人的 FMR1 基因上大约有 30 个。
然而，前突变携带者有 55 到 200 个重复序列，这使得基因不稳定。“前突变”中的“前”字指的是不稳定的 FMR1 基因上的 CGG 重复序列可以在几代人之间扩增的方式。在一两代人的时间内，该基因可能背负超过 200 个 CGG 重复序列，这是完全脆性 X 突变的阈值数量。此时，该基因停止运作，并且无法制造 FMR1 蛋白质。结果就是脆性 X 综合征，这个名称源于 X 染色体的脆弱外观，它看起来好像有一部分即将脱落。
由于这是一种 X 连锁突变，因此其在男性和女性中的患病率有所不同。女孩有两条 X 染色体——分别来自母亲和父亲——因此她们通常有一条健康的 X 染色体来平衡有缺陷的那条。男孩只有一条 X 染色体，他们从母亲那里遗传。与其他 X 连锁疾病（例如血友病和色盲）一样，脆性 X 综合征因此在男孩中更为明显，而女孩更可能是携带者。
1943 年，当英国医生首次描述后来被称为脆性 X 综合征的疾病时，遗传学家认为，携带者只有一件事需要担心：生下发育迟缓儿童的可能性。但现在我们知道并非如此。在 20 世纪 90 年代后期，行为儿科医生兰迪·哈格曼与遗传学家（包括她的丈夫保罗·哈格曼、他们的同事生物化学家弗洛拉·塔索内和遗传咨询师路易丝·甘恩）合作，描述了一种与脆性 X 相关的新的综合征。该研究团队（除最近退休的甘恩外）现在都与加州大学戴维斯分校的 MIND 研究所相关联，他们研究和治疗脆性 X 儿童。兰迪·哈格曼和甘恩跟踪了脆性 X 儿童从诊断到成年的过程，并与患者的母亲建立了密切的关系。
他们注意到，这些女性中的许多人都对自己的父亲感到担忧。这些患有脆性 X 综合征的孩子的祖父开始出现震颤、行走困难甚至性格改变。在 2000 年脆性 X 家庭活动中，哈格曼和甘恩要求母亲们举手，如果她们认为自己的父亲受到了损害。当三分之一的观众举手时，研究人员惊呆了。
他们开始研究脆性 X 患者的祖父，并描述他们所谓的脆性 X 相关震颤/共济失调综合征 (FXTAS)。MIND 研究所神经病理学家克劳迪娅·格雷科发现了潜在的原因，当时她获得了四位祖父的尸检大脑。事实证明，前突变不仅仅是完全突变的“精简版”，而且具有完全不同的机制。由于前突变携带者具有额外的 CGG 重复序列，他或她会产生异常量的相关 RNA——这种分子指导 DNA 合成蛋白质。过量的 RNA 结合必要的蛋白质，这些蛋白质堆积起来，“就像橄榄球比赛中的争球一样”，正如保罗·哈格曼所描述的那样。这些 RNA 和蛋白质的“争球”被称为包涵体，格雷科研究的 FXTAS 大脑中充满了它们。这些有毒的团块会导致中年晚期出现震颤和共济失调，并在后期出现更严重的症状。
2010 年，塔索内和芝加哥拉什大学的神经学家伊丽莎白·贝里-克拉维斯进一步描述了 FXTAS 患者的大脑差异。其中最值得注意的是白质的变化，可以通过 MRI 检测到，位于小脑中脚 (MCP) 中，这些结构将大脑的运动控制中心小脑连接到上脑干。这种特征高度特异于 FXTAS，现在已成为诊断标准。兰迪·哈格曼指出，直到所谓的 MCP 标志确立后，医学界才接受 FXTAS 作为一个真实存在的实体。
对小脑和额叶的损害也有助于解释 FXTAS 患者的行为改变。加州大学旧金山分校的精神病学家詹姆斯·布尔乔亚将与 FXTAS 相关的性格变化描述为“执行功能障碍”。小脑和额叶之间的协调对于计划和组织行为，以及保持足够的注意力和注意力以执行计划的行为至关重要。简而言之，小脑组织运动，而额叶通过加强冲动控制来保持活动在轨道上，从而抑制偏离计划的行为。
朱莉娅的父亲大卫有 FXTAS 的早期迹象，这导致了他的震颤、摇摆的步态和跌倒的倾向。他感觉站起来太快时会“头晕”，几年前，他从楼梯上摔下来摔断了手腕。更令人担忧的是他的情绪反应。他将自己的情绪描述为“放大了 10%”。特别是，他会生气：“有时愤怒比我经历过的任何时候都更甚。” 大卫一直以极大的热情投入到作为艺术家和教师的创造性工作中，但在过去一两年里，他放弃了这项工作。他并不觉得这令人不安——称之为只是生活的新阶段——但他的朋友和家人却觉得不安。在他朋友看来似乎是他身份关键组成部分的东西，对他来说已经不再那么重要了。
一种新疾病
2015 年，在第二届 FMR1 前突变国际会议上，来自世界各地的 80 位研究人员和临床医生齐聚西班牙锡切斯，讨论前突变的表型——不是携带者的基因，而是它们在个体中的表现方式。这小群研究人员致力于充分描述携带前突变的人的症状和行为。当他们分享研究结果时，从某种意义上说，他们正在定义一种新疾病。
FXTAS 只是这种情况的一部分。另一个组成部分是不孕不育：像朱莉娅这样的 20% 的女性前突变携带者，在 40 岁之前会发生卵巢早衰。在携带者群体中，还会反复出现一系列其他医疗问题。通过从携带者那里收集越来越多的数据，科学家们希望筛选出这些疾病是否以及如何与前突变相关。
会议上提出的证据表明，前突变可能会影响男性和女性携带者的情绪、焦虑和性格。但是，这种联系可能难以理清。例如，许多脆性 X 综合征儿童的父母患有抑郁情绪和焦虑症，有些人患有真正的焦虑症，例如恐惧症和强迫症。从历史上看，抑郁症和其他精神疾病的存在归因于抚养脆性 X 综合征儿童的压力。正如非营利性研究三角研究所的早期儿童专家唐·贝利在会议上指出的那样，前突变携带者面临的最困难的挑战是管理孩子的破坏性或自闭症行为。大多数母亲将她们的焦虑归因于慢性压力。
然而，与脆性 X 综合征儿童的母亲合作的精神病学家和行为儿科医生想知道是否还有其他原因。所有脆性 X 综合征儿童的母亲本身都是前突变携带者，这使得该群体中某些心理模式有可能反映遗传因素。对后一种想法的支持来自脆性 X 综合征母亲的无子女姐妹的研究结果——这些前突变携带者没有抚养脆性 X 综合征儿童——她们的抑郁症和焦虑症的发生率也高于平均水平。此外，研究发现，患有非脆性 X 综合征引起的自闭症儿童的母亲，她们因此面临类似的育儿挑战，但不携带前突变，她们的精神障碍发生率低于脆性 X 综合征母亲。
随着基因检测变得更加成熟，研究人员能够表明，精神症状的存在和严重程度与 CGG 重复序列的数量有关。在 2015 年发表的一项研究中，澳大利亚拉筹伯大学的神经学家和遗传学家达努塔·勒施和她的同事研究了 299 名成年女性携带者的样本，发现那些中等范围扩增（60 至 80 个重复序列）的女性比那些具有更大或更少重复序列的女性症状更多。
此外，在 2012 年的一项研究中，包括威斯康星大学麦迪逊分校的玛莎·梅利克在内的一个研究小组，研究了 82 名脆性 X 综合征儿童母亲对压力的生物反应。当面对有压力的生活事件时，具有中等大小重复序列的母亲产生的应激激素皮质醇更多。为什么具有中等范围扩增的女性比那些具有更多 CGG 重复序列的女性具有更大的压力反应，这是一个违反直觉的发现，但原因尚不清楚。
除了脆性 X 综合征儿童的父母之外，与前突变相关的心理变化在 FXTAS 中最为明确。这些患者主要表现出行为问题，这些行为可能是粗俗或在社交上不恰当的（与阿尔茨海默病痴呆症相反，例如，阿尔茨海默病痴呆症可能涉及行为改变，但主要特征是记忆力减退）。有些人，如大卫，可能会变得情绪不稳定或对以前喜爱的追求失去兴趣。精神病学家詹姆斯·布尔乔亚指出，大多数情况下，精神症状先于 FXTAS 患者的震颤和共济失调，而痴呆症则发生在运动障碍发作之后。即使在从未发展成 FXTAS 最坏情况的携带者中，他也通过轶事观察到，许多前突变携带者都具有“回避型、顺从型性格”，并且可能被吸引到孤立的追求中。
兰迪·哈格曼是世界上前突变领域最权威的专家，她会诊来自世界各地的患者，他们前来咨询她在加州大学戴维斯分校 MIND 研究所的团队。因此，他们是经过自我选择的，往往受过良好教育且能力强——医生、律师、犹太教士和不止一位喷气式飞机飞行员。即便如此，哈格曼指出，许多患者，尤其是女性，都告诉她，她们需要非常努力地保持眼神交流。在会议上，西北大学的心理学家莫莉·洛什谈到，与非携带者相比，前突变携带者更倾向于将标准化的面孔感知为“不可信任的”。南卡罗来纳大学的心理学家简·罗伯茨展示了未发表的证据，表明即使是患有前突变的婴儿也具有轻微的自闭症特征。这些可能代表了布尔乔亚描述的回避型表型。
另一方面，MIND 研究所的心理学家大卫·赫塞尔警告说，人们需要知道，许多前突变携带者根本没有任何症状。大约 40% 的男性携带者会在 50 多岁到 80 多岁之间的某个时候患上 FXTAS，其严重程度各不相同，女性中也有少量人会患上 FXTAS。赫塞尔认为，没有 FXTAS 的携带者可能患精神疾病的风险更高，但可能不会高太多，而且这只是一种风险，而不是既定的事实。
科学家们说，他们受到患者数量不足以进行研究的限制——这是西班牙会议上反复出现的主题。人们对需要共享组织样本和数据感到迫切。科罗拉多大学医学院 FXTAS 神经学家莫琳·利希估计，美国已知的 FXTAS 患者少至 500 人。然而，根据疾病控制与预防中心的数据，美国有 32 万男性是前突变携带者，其中超过 10 万人可能在其一生中患上 FXTAS。问题是大多数人都不知道自己是携带者。
遗传学革命
营利性基因检测实验室现在可以通过患者在家邮寄的唾液样本，筛查女性的 100 多种遗传疾病，包括脆性 X 染色体前突变。此类检测计划可能会在未来几年内发现数千名前突变携带者。利润归基因检测公司所有，但对于缺乏研究对象的科学家来说，这也是一座潜在的金矿。与此同时，检测出前突变阳性的患者会想知道该怎么办。
对于在怀孕期间得知自己携带者身份的女性（苏珊娜的情况就是如此），羊膜穿刺术等产前检查可以揭示胎儿是否受到影响。在苏珊娜的案例中，检查结果显示她的宝宝携带的是前突变，而不是完全突变。今天，露比是一个健康的八岁孩子。当她长大后，苏珊娜会让她知道前突变带来的风险，当她到了生育年龄时，她将有自己的选择要做。
弗吉尼亚是一位最近结婚的 28 岁携带者，她设计软件，她的重复序列接近 200 个。她的弟弟妹妹都患有完全脆性 X 综合征，她一直知道并接受这样一个事实，那就是有一天她将负责照顾他们。“看着我的父母挣扎长大，这不是我会承担的事情，因为我知道可以用我感觉舒服的方式来避免这种情况，”她说。婚礼前，她和她的未婚夫坦诚地谈论了收养、堕胎和其他可能性。
弗吉尼亚没有卵巢功能衰竭，但由于她的重复序列接近 200 个，如果胎儿继承了突变的 X 染色体，她生下患有脆性 X 综合征孩子的几率接近 100%。幸运的是，婴儿有 50% 的几率继承她正常的 X 染色体。如果弗吉尼亚决定组建家庭，她有几种选择：不生育自己的孩子、使用捐赠的卵子、进行早期染色体分析，如果胎儿有完全突变则终止妊娠，以及体外受精和植入前诊断。在后一种程序中，卵子在实验室中收获并受精；然后评估胚胎是否存在脆性 X 染色体，并且只植入健康的胚胎。
弗吉尼亚认为，婚前家庭计划的必要性是一个绝佳的机会，所有年轻夫妇都可以从中受益的清算。她与布尔乔亚描述的焦虑、顺从型类型截然不同，她的胆识来自她的前突变携带者母亲。“我妈妈太厉害了，”弗吉尼亚说。她补充说，如果她的丈夫不想和一个对脆性 X 综合征、前突变和怀孕持开放态度的人在一起，“他应该娶别人。”
谁应该接受筛查，以及何时筛查，是脆性 X 综合征社区积极研究的领域。弗吉尼亚和她的丈夫肯定从他们对她家族病史的了解中受益。然而，美国妇产科医师学会目前并未认可对脆性 X 综合征进行普遍检测。有人提议对新生儿进行脆性 X 综合征的普遍筛查，但这存在争议。MIND 研究所的弗洛拉·塔索内在 2014 年回顾了新生儿筛查的风险和益处，指出这种筛查将识别出前突变携带者，然后他们将需要进一步评估和治疗，但这需要一个尚不存在的基础设施。目前尚无批准用于治疗 FXTAS 的方法。另一方面，前突变携带者可以通过改变生活方式来保护自己的健康而受益，例如避免尼古丁和其他有毒物质，治疗高血压和其他可能损害大脑的疾病，以及寻求治疗抑郁症和焦虑症。
对脆性 X 染色体前突变的研究正在挑战遗传学家的一些最基本的假设。正如加州大学圣地亚哥分校的社会学家丹尼尔·纳冯解释的那样，我们对脆性 X 染色体前突变的理解已经从最初的将其视为仅仅是“携带者”基因，转变为一种会带来两种成人发病疾病高风险的基因，现在又转变为一种常见的、通常是轻微的遗传疾病，这种疾病从婴儿期就开始显现。“我知道许多遗传学家开始质疑携带者基因的非常概念，而脆性 X 染色体前突变可能是这种革命的先锋案例，”纳冯说。如果其他遗传疾病的看似未受影响的携带者最终以尚未被注意到的方式受到轻微影响，那么遗传疾病的发生率将比我们以往认为的更为普遍。
今天，在确诊五年后，朱莉娅的心思比前突变更多。她容易内省；一些专家可能会说这是前突变携带者表型的一部分。认知行为疗法帮助她控制焦虑并恢复了健康的自尊。她回学校去追求一个长久以来的梦想，她说她已经与自己的病情达成了和解：“这是我的一部分，但它不能定义我是谁。” 有时她会分担家人对她自己和她父亲未来可能面临的担忧，但就目前而言，她说，“我宁愿关注当下。”