备受瞩目的司美格鲁肽药物 Ozempic 和 Wegovy 分别改变了数百万成人管理 2 型糖尿病和体重的方式。现在，成千上万的青少年正在服用司美格鲁肽及其同类药物，引发了对长期后果的疑问。
这些药物可以调节血糖水平和产生饱腹感，几年前刚被批准用于 12 岁及以上青少年的减肥治疗。儿科医生看到接受治疗的患者的健康状况发生了显著变化，许多家长和孩子都渴望获得这种药物。
但一些专家对这种趋势感到不安，并指出了几个担忧和不确定性。这些药物目前被认为是终身治疗，这对成年人来说可能是一个艰难的决定，但对青少年来说则更令人望而生畏。儿科医生和研究人员还呼吁进行长期研究，以解决对药物对限制性饮食习惯、骨骼强度、青春期和生长发育影响的担忧。长期数据的缺乏让医疗从业人员对青少年未来的健康感到担忧。
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体重与健康
体重、疾病和健康之间的关系是复杂的，并且受到污名和科学的影响。研究表明，较高的体脂会增加患某些健康状况的风险，例如糖尿病和心脏病。但越来越多的证据表明，一些可能超重的人——例如那些根据其身体质量指数 (BMI) 在临床上被归类为肥胖的人——是代谢健康的。新型减肥药的大受欢迎正是在这种不断演变的理解背景下产生的——研究人员、临床医生和儿科医生正在重新评估如何以及何时管理体重。
“我们治疗体重不仅仅是为了让孩子们变得更瘦，”明尼苏达大学儿科内分泌学家和肥胖医学专家梅根·O·本西格诺尔 (Megan O. Bensignor) 说，她在她的诊所开这些药物。“我们试图通过治疗来改善他们的长期健康。”
新药通常以预先分装的注射笔形式开具，青少年可以在家中自行注射，或在成人的帮助下注射。它们的工作原理是激活与胰高血糖素样肽 1 (GLP-1) 相同的信号通路，GLP-1 是一种肠道激素，人体在进食后会产生这种激素。这些药物，在技术上被称为 GLP-1 受体激动剂，有助于启动胰腺中的胰岛素生成过程，以降低血糖水平。GLP-1 药物还会影响大脑中的饱腹感中枢，使人们更快地感到饱胀——因此他们倾向于少吃多餐。明尼苏达大学儿科肥胖医学中心联合主任亚伦·S·凯利 (Aaron S. Kelly) 说，这可以“帮助平衡竞争环境，使其更容易参与围绕食物的更健康行为”。
“我真的不再渴望薯片或爆米花之类的东西了，”来自德克萨斯州的 15 岁男孩耶利米·希门尼斯 (Jeremiah Jimenez) 说，他于 2024 年 3 月开始服用减肥药 Wegovy。希门尼斯说，他一直都有“较大的身体”，但在疫情期间体重迅速增加。更令人担忧的是，他的实验室检查显示空腹血糖水平为 140，他被诊断出患有糖尿病前期。他尝试了生酮饮食和锻炼，但没有看到实质性的改变。
在年龄较小的群体中进行的 GLP-1 药物小型临床试验表明，与现有疗法和常见的包括运动和饮食在内的生活方式干预措施相比，体重和 BMI 的降幅更大。这些结果促使美国食品和药物管理局于 2020 年批准了每日注射的Saxenda (利拉鲁肽)，并于 2022 年批准了每周注射的Wegovy (司美格鲁肽)。这两种药物均可用作 12 岁及以上儿童的减肥治疗药物。今年 5 月发表在JAMA 杂志上的一项研究报告称，2023 年有超过 60,500 名青少年和年轻人被处方了 GLP-1 药物，与 2020 年相比增加了近 600%。密歇根大学儿科医生和糖尿病专家乔伊斯·李 (Joyce Lee) 领导了这项研究，她说：“我们怀疑这种急剧上升可能与体重管理有关。” 虽然 GLP-1 药物自 2019 年以来已被批准作为 2 型糖尿病儿童的治疗药物，但在 Wegovy 获得 FDA 批准用于青少年的高调批准后，儿科处方量激增，该批准明确指出该药物可用于减肥。
李说：“作为儿科医生，20 多年来，我们一直在谈论我们可以解决肥胖问题的方法，但我们尚未找到在某些重要且实质性的方面克服肥胖的解决方案。”
美国有近 1500 万儿童被诊断出患有肥胖症。传统上为他们开具的少数药物通常效果甚微，而且减肥手术具有侵入性和风险。饮食改变和增加运动是最常见的治疗方法，但在儿童和青少年中可能难以管理。杜克健康中心儿科医生和医学体重管理专家莎拉·C·阿姆斯特朗 (Sarah C. Armstrong) 说，新型减肥药为“我的患者带来了我以前从未见过的希望和乐观”。但她说，这些药物也给青少年体重和健康的导航带来了新的挑战和担忧。
加州大学尔湾分校医学院儿科教授丹·M·库珀 (Dan M. Cooper) 说：“你正处于四五年——甚至可能更长 [因为] 大脑在 20 多岁中期仍在发育——的真正充满活力的 [青春期] 阶段，环境因素的影响将产生终身后果。” “如果我们要在青少年中使用这些药物，就必须有组织地尝试真正追踪长期影响。”
试验和证据
儿童的证据不如成人那么充分，但一些针对年龄较小群体的临床试验已经测试了 GLP-1 药物与包括运动和健康饮食在内的生活方式改变咨询计划相结合的效果。2020 年，一项针对 251 名 12 至 18 岁儿童的临床试验发现，利拉鲁肽（一种早期 GLP-1 药物）在 56 周后使大多数参与者的 BMI 至少降低了 5%。2022 年一项针对 201 名 12 至 18 岁青少年的试验报告称，司美格鲁肽的治疗反应更高：在 68 周后，BMI 约下降了 16%。
本西格诺尔说：“这因个人风险因素而异，但 [研究人员认为] BMI 体重变化 5% 可能开始看到临床益处。” 她补充说，肥胖儿童可能会看到一些代谢变化，例如高血压和血脂水平的改善。一些数据来自所谓的糖尿病前期儿童，他们的血糖水平接近糖尿病范围。这项研究表明，BMI 降低 8% 至 10% 可能有助于胰岛素抵抗——这就是司美格鲁肽 BMI 降低 16% 如此吸引人的原因，本西格诺尔说。
2022 年的试验还表明，司美格鲁肽有助于降低患有和未患有糖尿病的儿童的胆固醇和平均血糖水平。其他研究也支持了这些发现，甚至最近在6 至 12 岁的儿童中也得到了支持——尽管 FDA 尚未批准任何 GLP-1 药物用于 12 岁以下儿童的减肥治疗。凯利说，青少年中的副作用与成人相似，他是 2020 年利拉鲁肽试验的主要作者：最常见的是恶心、呕吐和其他胃肠道问题。一些研究已将 GLP-1 药物与胃轻瘫或胃麻痹的小幅增加风险联系起来，胃轻瘫或胃麻痹会损害胃排空和消化。不良反应导致 2020 年试验中约 10% 接受每日一次利拉鲁肽治疗的参与者停止治疗，而 2022 年试验中接受每周一次司美格鲁肽治疗的参与者的停药率较低，不到 5%。
治疗因素
儿科医生在处方 GLP-1 药物之前必须仔细考虑青少年患者的需求——并非任何超重或想减肥几磅的青少年都可以接受这些药物。匹兹堡大学医学中心儿科内分泌学家玛丽·艾伦·瓦杰拉维鲁 (Mary Ellen Vajravelu) 说：“我们经常收到转诊，就孩子是否是合适的候选人进行对话。” “这很大程度上取决于他们的其他健康并发症。” 美国儿科学会 (AAP) 2023 年关于肥胖的指南建议对 BMI 高或与超重相关的健康状况（如糖尿病前期、2 型糖尿病、胰岛素抵抗和脂肪肝）的儿童使用 GLP-1 药物。AAP 指南的合著者阿姆斯特朗指出，儿童应首先筛查是否存在严重的胃肠道问题或甲状腺癌家族史——一些研究表明，这与 GLP-1 药物略微增加的风险有关。
寻找有效但可耐受的剂量因人而异，GLP-1 药物处方会随着时间的推移逐渐增加，以帮助人们适应。“剂量越高，对体重越有效，但出现恶心或呕吐等症状的患者比例也越高，”李说。“我的一些患者不得不停止用药，因为他们无法耐受，或者我们将不得不停留在他们可以耐受的水平。”
格蕾丝是一位住在康涅狄格州的 13 岁女孩，她使用相对低剂量的司美格鲁肽来治疗她的胰岛素抵抗和减肥——以及该药物的轶事性精神健康益处。“因为她的年龄，我们从 0.125 [毫克] 开始给她用药，”格蕾丝的母亲詹妮弗说。“现在她目前的剂量是 0.5。” （他们的姓氏已被隐去以保护隐私。）
阿姆斯特朗和本西格诺尔说，在整个治疗过程中密切关注孩子的健康和体重非常重要，以确保他们不会减重过快——并且他们的饮食模式不会变得过于限制。阿姆斯特朗说，有时降低剂量可以恢复孩子的食欲下降，但她补充说，应该就任何饮食失调的迹象咨询行为心理学家。研究人员不知道 GLP-1 药物是否会增加这种风险，但专家们一致认为需要进一步调查。
长期未知数
这些药物对食物摄入量——以及可能对营养——的显著影响是医生对青少年使用这些药物犹豫不决的主要原因之一。人们对长期影响或药物可能如何影响儿童未来的生长发育知之甚少。针对青少年的研究最多只持续了几年。
库珀说：“我们知道，营养和体育活动之间的平衡不仅影响孩子当时的情况，而且影响他或她的一生。” 库珀领导了一份报告，该报告关注了在年轻人群中长期使用 GLP-1 的担忧。库珀解释说，青少年时期营养不良和缺乏运动已知会影响肌肉质量和骨矿物质化（这有助于增加骨骼强度和密度）。他担心减肥药可能导致的卡路里和能量失衡可能会导致未来骨折或骨质疏松症。人们也对这些药物影响青少年的身高和青春期进展提出了类似的担忧。
Wegovy 和 Ozempic（一种用于治疗糖尿病的司美格鲁肽品牌）的制造商诺和诺德公司的发言人表示，“在 [2022 年] 试验期间，司美格鲁肽似乎并未影响生长或青春期发育……我们监测我们产品的安全性概况，并与监管机构密切合作，以确保患者安全，包括儿童和青少年。”
库珀说，临床医生和研究人员应该跟踪服用 GLP-1 药物的青少年，随着他们年龄的增长，并应精确测量他们减掉的脂肪、瘦组织或骨量。他承认，GLP-1 药物可能在非常特殊的情况下有所帮助，例如患有肥胖症且患 2 型糖尿病或心脏病风险高的青少年。“当你有药物可以帮助孩子时，不治疗孩子将是一个错误，”库珀说。但药物只能是前进道路的一部分：“我们有这样一群儿童，特别是低社会经济地位的孩子，他们发现自己身处肥胖的环境中，他们没有足够的体育活动，也无法获得足够的健康食品，”他说。“这是一个社会和医疗问题，我们必须像关注新药的研发一样关注这个问题。”
瓦杰拉维鲁、本西格诺尔和阿姆斯特朗都说，GLP-1 药物不应完全取代健康的生活方式改变，例如更好的体育活动、营养和睡眠。例如，希门尼斯遵循“80-20”的膳食原则——多吃烤鸡等瘦肉蛋白和高纤维水果和蔬菜，但仍然为披萨和冰淇淋等食物留出空间。他还坚持有规律的锻炼计划：每周三天进行一小时的有氧运动，另外三天与私人教练一起进行 30 分钟的举重训练。这些类型的改变需要成为任何减肥治疗的一部分，服用 GLP-1 药物的儿童可能需要来自营养师、社工和食品教育专家等各种专家的支持。
希门尼斯说：“我不希望人们认为这真的是世界上最容易的事情，就像我们走的是捷径一样。” “起床去锻炼，不吃 [垃圾食品] 并放下它，以及控制份量，因为你已经习惯了，这非常困难。”
未来考虑因素
研究表明，大多数开始 GLP-1 治疗的人将需要无限期地坚持治疗。临床试验表明，儿童在停止治疗后体重会反弹。凯利和他的团队目前正在设计研究，以了解青少年是否可以随着时间的推移减少剂量——甚至完全停止服药。“人体极其复杂，每个人的身体构造都不同，”他说。他希望他未来的研究能够进一步探索是否有些人可以短暂地使用 GLP-1 治疗，并“以某种方式重置他们的生理机能”。几项过去的研究表明，“如果你在青春期肥胖，那么你很可能在成年后仍然肥胖，”李说。GLP-1 药物可能会让孩子们的体重走上“更好的轨道”——但现在说还为时过早，她说。
2023 年的两项研究发现，司美格鲁肽对于青少年来说不是一种具有成本效益的长期选择。可及性和这些药物的高昂成本（每月约 1,000 美元）是成年人的巨大障碍，对于青少年来说则更令人担忧，青少年可能会随着年龄的增长而经历保险范围的变化，瓦杰拉维鲁说。“在儿童时期开一种我们认为你可能需要几十年才能使用的药物是很困难的——尤其是因为药物获取很可能因各种原因而中断，包括保险变更和供应问题，”她说。凯利想知道中断药物获取可能会如何影响处于脆弱青少年时期的某人。“这是一个我们需要非常仔细地研究的场景，因为我们正在将个人置于他们可能感到绝望，想要在没有药物的情况下再次尝试减肥的境地，”他说。
格蕾丝的母亲詹妮弗在女儿的处方药方面面临获取障碍，最终不得不转向更便宜的选择：复合司美格鲁肽。复合药物是药物的版本，由复合药房而非开发者在药物短缺时制造。FDA 最近警告称，复合司美格鲁肽存在过量用药风险。耶利米·希门尼斯的母亲苏西·希门尼斯 (Suzie Jimenez) 自己也曾使用过 Wegovy，现在服用一种名为 Zepbound 的类似药物，她可以通过雇主的保险负担得起他们的处方药。但她说，如果这种情况发生变化，“我会想办法优先考虑 [这种药物] 并将其纳入我们的预算，因为它是一种终身药物，而且似乎对我们俩都非常有效。”
本西格诺尔说，除了 BMI 的降低之外，GLP-1 药物似乎还影响了一些人的生活质量。“我的患者总体感觉更好了。他们可以更好地活动；他们感觉自己的身体更舒适了，”她说。“我认为这只是另一种验证，表明这不是他们的错，肥胖症有生物学基础。”