我对左手拇指的第一次轻捏是温柔的，几乎令人安心。我在疼痛等级量表上将其评为0分（满分100分）。
但随着技术人员增加定制拇指挤压装置的压力，它变得不那么令人愉快了。我给出的评分是2分、6分……然后是36分。几次挤压后，我达到了79分。
当达到84分时，我很高兴测试结束了，我把疼痛的拇指放到嘴唇上。
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我在密歇根大学参加了一项疼痛研究，地点位于安阿伯市大学主校区东北部的一栋细长矮楼里。随着时间的推移，我将接受针刺、腿部挤压和核磁共振扫描——所有这些都是为了更好地了解个人疼痛的根本原因，并指出最佳解决方案的宏伟目标的一部分。
这种理解非常必要。我很幸运，我只是这个实验中的一个对照组，我可以随时喊停。但对于无数人来说，情况并非如此——仅在美国就有5000万人患有持续性的慢性疼痛，对他们来说，医疗暂停按钮远远不够。
“我们治疗慢性疼痛的方法非常糟糕，”密歇根大学慢性疼痛和疲劳研究中心神经科学家、该研究的共同研究员理查德·E·哈里斯说，这项研究最终将有助于改善诊断和治疗。如今，医生主要根据疼痛部位来定义疼痛：腹部、腰背部、关节。然后他们提供治疗方法，通常是消炎药或阿片类药物，但这些药物往往对导致人们疼痛的细胞和分子毫无作用。《美国医学会杂志》最近的一项分析发现，在各种慢性病症中，阿片类药物在10分制量表上平均只能减轻不到1分的疼痛。
作为精准医疗运动的一部分，并且得益于现代脑成像技术，科学家们开始理清不同类型的疼痛：是什么原因引起的，如何诊断以及如何开出匹配的治疗方案。这是一个远未定论的领域。就在2017年，国际疼痛研究协会定义了一种新的疼痛类型，称为伤害感受性疼痛。它的特点是疼痛部位没有任何神经或组织损伤。
密歇根疼痛中心主任丹·克劳热衷于帮助患有这种长期被误解的疼痛的人们，这种疼痛可能是纤维肌痛等影响数百万人的慢性疾病的根源。当我们共进午餐，在我的测试间隙见面时，他刚从关于大麻和疼痛的演讲中回来，他戴着一副眼镜，蓝色眼睛闪烁着光芒。他穿着海军蓝西装和长裤，因为他刚刚结束关于大麻和疼痛的演讲。他开玩笑说，他的同事们看到他穿着牛仔裤以外的衣服可能认不出他了。
对大脑进行成像，以及进行我所忍受的那种戳刺和按压测试，开始指向能够解释问题并提出解决方案的特征。最终，这些知识将帮助科学家开发更有针对性的疗法，从而使医生能够更好地治疗患者。
疼痛的分类
从广义上讲，疼痛分为三类：伤害感受性疼痛、神经病理性疼痛和伤害感受调节障碍性疼痛。（“伤害感受-”来自拉丁语，意为“造成伤害”。）
伤害感受性疼痛是由炎症或组织直接损伤引起的。例如，当酷刑装置挤压我的拇指时，疼痛感应神经会注意到压力并开始活动。它们将信息传递到我的脊髓，脊髓再将其发送到我的大脑，告诉我“哎哟！”
这种不适通常是短暂的；在吮吸拇指片刻后，我的疼痛就消散了。然而，伤害感受性疼痛也可能是慢性的——例如，在骨关节炎中，关节中的软骨磨损会导致肌腱和韧带拉伸，或者通过类风湿性关节炎的持续炎症。
相反，神经病理性疼痛发生在疼痛感应神经本身受损或受到刺激时，以至于它们向大脑发送不适当的“哎哟！”信号。它通常是由某些损伤或疾病引起的，例如糖尿病或带状疱疹。当神经受到压迫时也可能发生，例如腕管综合征，即手腕中的神经受到挤压。除非损伤得到修复，否则它通常是持久的。
而伤害感受调节障碍性疼痛，这种新命名的类型，是由没有明显的炎症或损伤引起的。相反，就好像疼痛的音量旋钮被调得太高了，不是在疼痛部位本身，而是在更远的地方。伤害感受调节障碍性疼痛似乎起源于中枢神经系统（大脑或脊髓）中接收、传递或处理“哎哟！”信号的部分。这些神经会错误放电，即使可能没有任何问题，也会产生疼痛感。问题的位置，中枢神经系统，是克劳更喜欢称其为“中枢敏化”的原因。典型的例子是纤维肌痛，它引起的疼痛似乎源于肌肉、肌腱和关节，尽管真正的问题在于大脑或脊髓。
科学家对疼痛的理解不断发展，描述疼痛的各种术语也在不断发展。理想情况下，定义是标准化的，并反映疼痛的生物学基础，但缺乏用于解析疼痛类型的直接测试使定义疼痛成为一项挑战。伤害感受性疼痛涉及称为伤害感受器的疼痛感应神经，伤害感受器也可能参与神经病理性疼痛。第三种疼痛类型被认为完全起源于中枢神经系统。但可能存在重叠：伤害感受性疼痛和神经病理性疼痛随着时间的推移可能导致中枢神经系统产生的疼痛。
更复杂的是，一个人可能同时患有一种以上的疼痛类型。2012年，《疼痛》杂志发表了一份病例报告，报告了一名身体两侧都有灼痛、刺痛的人。使用普瑞巴林（一种癫痫药物，也可用于治疗神经病理性疼痛和中枢敏化）治疗，减轻了身体右侧的疼痛，但没有减轻左侧的疼痛。
所有这些疼痛分类不仅仅是一项学术练习：它应该有助于指导如何治疗人们。例如，考虑一名患有膝盖疼痛的患者。如果问题是伤害感受性的，那么消炎药或膝盖手术应该会有所帮助。但如果问题是中枢性的，那么这些治疗方法可能不会有太大作用。更好的选择是能够直接影响错误放电的中枢神经系统的药物。例如，一些抗抑郁药作用于大脑的化学信使——神经递质——这些神经递质参与疼痛，改变它们的信号传导以平息“哎哟”信号。
针灸和认知行为疗法等非药物治疗也可能有所帮助，因为它们会影响大脑感知疼痛的方式。针灸提高了大脑中对身体天然止痛药有反应的受体的可用性。《JAMA内科学》最近对6000多名服用阿片类药物的人进行的一项分析发现，冥想、催眠和认知行为疗法等治疗方法减轻了疼痛，并减少了控制疼痛所需的药物剂量。
中央车站
虽然“伤害感受调节障碍性疼痛”这个术语是新的，但波士顿儿童医院和哈佛医学院的神经生物学家克利福德·伍尔夫早在1983年就提出了这个概念。然而，这个想法一直进展缓慢。在20世纪90年代，当克劳开始研究纤维肌痛时，这是一种如此模糊、如此令人困惑的疾病，以至于一些医生干脆否认它的存在。
如今，纤维肌痛更有可能被接受为一种真实存在的疾病。但克劳说，即使症状看起来是伤害感受性或神经病理性的，许多医生仍然不了解中枢性问题可能如何成为疼痛的潜在原因。疼痛类型之间的区别并不明确：例如，如果伤害感受性疼痛不及时治疗，可能会使神经系统敏化，将暂时性问题转变为慢性伤害感受调节障碍性疼痛。克劳和他在密歇根州的同事认为，中枢敏化出现在无数疾病中，从肠易激综合征到慢性盆腔疼痛再到干眼症。在我报名参加的这项研究中，他们想弄清楚这种情况发生的频率以及医生如何检测到那些前来寻求止痛的患者是否患有这种情况。
为此，该团队招募了三种不同的疼痛障碍患者，这些障碍表面上看起来是伤害感受性或神经病理性的。科学家将在标准治疗前后测试他们的疼痛。如果疼痛实际上是中枢性的，那么这些治疗应该不会奏效——这对参与者来说是一个令人失望的结果，但最终可能会让他们和其他与他们相似的人更好地了解和治疗这种疼痛。
两类受试者患有看起来像伤害感受性疼痛的疾病：髋关节骨关节炎患者（将接受髋关节置换术）和炎症性类风湿性关节炎患者（将接受现代药物治疗）。第三组，腕管综合征患者，代表神经病理性疼痛，将接受手术以减轻神经压力。
但如果克劳和他的团队是对的，那么这些人中的一些人实际上将患有中枢敏化，而不是或除了伤害感受性或神经病理性问题之外。两个对照组将有助于区分这一点：纤维肌痛患者将向研究人员展示纯粹的中枢敏化是什么样的，而像我这样没有慢性疼痛的人将代表非中枢状态。
对不同类型疼痛进行更明确的标记可以从根本上改善疼痛管理。正如所示，这将使患者能够被分到临床试验中，从而揭示每种疼痛亚型的最佳治疗方法。这些试验的结果将帮助医生更有效地治疗个体患者。
一旦所有数据都收集完毕，研究人员希望纤维肌痛患者和其他治疗无效的患者共有的疼痛特征将揭示中枢敏化的潜在特征。
挑战在于，没有简单的血液检查或X光片可以区分一种疼痛类型与另一种疼痛类型。“没有单一的措施本身可以代表疼痛，”伍尔夫说，他是《神经科学年度评论》中一篇关于感觉机制问题引起的疼痛的论文的作者。“我们需要一个组合。”
痛并快乐着
为了构建这个组合，科学家们必须求助于各种间接测量方法，包括对我和其他受试者施加的戳刺和按压的反应。
这幅图景的特定部分，称为定量感觉测试或QST，测量一个人可以感觉到给定感觉（例如压力、热或冷）的阈值，以及该感觉何时变得疼痛。这可以揭示一个人的神经系统如何处理疼痛，以及该系统可能如何失调。神经中的特定缺陷会导致疼痛反应的特定变化，从而帮助科学家区分一种疼痛类型与另一种疼痛类型。
这很简单，但却很有启发性。例如，在拇指按压测试的情况下，患有纤维肌痛的人可能会在大约4磅的压力下开始感到疼痛。克劳没有任何类型的慢性疼痛，并且相对不敏感疼痛，他说他可以承受大约18磅的压力，然后才会感到不舒服。普通人可能会在大约8磅的压力下开始感到困扰。
或者以用针刺我前臂的测试为例。该装置像好莱坞特效刀一样缩回到手柄中，因此它不会刺穿我的皮肤，但感觉不太好——我将其评为7分（满分100分）。然后我快速连续地被刺了10次。那更疼，达到32分。这是正常的反应，但如果我有中枢敏化，我可能会发现10次刺痛系列更加痛苦。
除了区分伤害感受性或神经病理性疼痛与中枢性疼痛外，QST似乎也能够揭示亚型。在2017年发表的研究中，三个欧洲联盟对900名患有各种疼痛状况的人进行了QST，所有这些疼痛状况都被认为是神经病理性的。测试将受试者分为三个集群，研究作者预测每个集群都适合不同的治疗方法。
第一个集群的特征是对触摸、热或通常会引起疼痛的戳刺的感觉缺陷。研究合著者、巴黎公共援助-医院机构的疼痛专家纳丁·阿塔尔说，这表明中枢敏化可能是这些人疼痛背后的原因。阿片类药物、抗癫痫药或抗抑郁药（因其对疼痛神经的影响而使用，而不是对情绪的影响）可能会有所帮助，因为它们作用于大脑。
第二个组的定义是对冷热极端敏感——就像皮肤被晒伤时一样，这会使疼痛感应神经高度警惕。对于这种神经病理性疼痛，局部麻醉药物，如利多卡因、肉毒杆菌毒素或辣椒素（来自辣椒的治疗物质）可能是正确的选择。
第三组的人对压力和针刺特别敏感，其成员经常报告类似于灼烧或电击的疼痛。阿塔尔说，这是一个更复杂的群体；她认为外用药物或抗癫痫药可能会有所帮助。但现在研究人员已经更好地定义了这些类别，他们可以直接测试药物，以找到真正最适合每种疼痛的药物。
疼痛的图像
观察疼痛中的大脑也可以帮助科学家区分疼痛类型，尽管答案并不明确。加利福尼亚州斯坦福大学疼痛医学科主任肖恩·麦基说，没有一个单一的、孤立的点可以点亮大脑中的疼痛。相反，疼痛反应分布在一个包含多个大脑区域的回路中。
在我作为疼痛研究对象的下午，我被带到大学北校区进行核磁共振检查。技术人员将我滑入一个灰色的、通用电气品牌的直立式甜甜圈状装置，大约有高尔夫球车那么大。外面贴满了嬉戏的动物贴纸（许多其他研究的受试者是儿童），但这并不能减轻我一动不动地躺着，头部被固定在一个夹具中一个半小时的不适感。
当我躺在那里，听着扫描仪不和谐的哔哔声、隆隆声和外星激光枪的声音时，我没有特别思考任何事情。尽管如此，我大脑的某些部分倾向于同时抽血，这表明它们是同步活动的。这些被称为网络。
哈里斯和同事特别感兴趣的一个网络被称为默认模式网络。当我休息并且我的思绪游荡到与我自身相关的主题时，它就会开启：也许是我早餐吃了什么，或者一旦我痛苦的一天结束，我今晚打算做什么。
他们正在关注的另一个网络是显着性网络，当一个人注意到新的感觉（例如，拇指的挤压）时，该网络会亮起，以确定哪些感觉值得回应。它包括岛叶，岛叶是大脑中一个金字塔形的区域，麦基和其他人已将其与疼痛联系起来。
正常情况下，岛叶和默认模式网络不太可能同时活动。但哈里斯和同事发现，在纤维肌痛患者中，它们更可能同步闪烁。
哈佛医学院和波士顿布莱根妇女医院的疼痛心理学家罗布·爱德华兹说，这很有道理。对于一个生活在慢性疼痛中的人来说，疼痛可能成为他们身份的核心部分。“与显着性相关的威胁侵入甚至接管了你思考自己的方式，”他说。
个性化止痛药
然而，有可能消除这种侵入。爱德华兹目前正在纤维肌痛患者中测试认知行为疗法（CBT）。他绝不是在暗示他们的疼痛或任何疼痛是虚构的，但治疗可以帮助人们更好地应对疼痛，甚至减轻疼痛。耶鲁大学新 Haven 分校的疼痛心理学家鲍勃·克恩斯说：“这一切都是为了增强控制感和掌握感，”他是《临床心理学年度评论》中一篇关于慢性疼痛的心理治疗的论文的合著者。
到目前为止，在这项研究中，CBT 似乎正在解开一些纤维肌痛患者的显着性和默认模式网络。爱德华兹预测这些人也将体验到疼痛缓解。
能够预测谁将从给定治疗中受益，不仅对个体患者意义重大，而且对新止痛药的临床试验也意义重大。如果科学家对100人测试一种止痛药，但只有一小部分受试者实际上具有该药物可以治疗的疼痛机制，那么这种药物看起来就会像一个失败者——即使它对于特定患者亚群来说是超级明星。伍尔夫说，这“几乎肯定”发生在过去的试验中。
麦基设想了这样一个未来：疼痛患者可以接受潜在问题的测试，也许使用我在密歇根大学接受的相同类型的测试，以及更多的评估。例如，科学家们正在分析疼痛患者小块皮肤样本中的神经末梢，其他人则旨在梳理出遗传学在慢性疼痛中的作用。简单的问卷调查也可以帮助识别疼痛类型，所有这些都是为了开出针对个人特定痛苦的药物。
医学尚未完全达到这一步——事实上，仅仅在10年前，麦基还会称这种情况为科幻小说。“敬请期待，”他说，“因为它不再是科幻小说了……我们将实现这一目标。”
根据密歇根大学机构审查委员会的要求，安珀·丹斯因参与慢性疼痛和疲劳研究中心的研究而获得了275美元的报酬。她将这笔钱捐赠给了美国慢性疼痛协会。