关于胎儿组织研究的真相

每个月，李珊·苏（Lishan Su）都会收到一家加州公司用冰块送来的小试管。里面装的是一个在怀孕14至19周之间流产的人类胎儿的肝脏碎片。

苏和他在北卡罗来纳大学教堂山分校的同事们小心地研磨肝脏，进行离心处理，然后提取并纯化肝脏和造血干细胞。他们将这些细胞注射到新生小鼠的肝脏中，并让这些小鼠成熟。由此产生的动物是唯一具有功能性人类肝脏和免疫细胞的“人源化”小鼠，对于苏来说，它们在研究乙型和丙型肝炎方面非常宝贵，使他能够探索病毒如何逃避免疫系统并引起慢性肝病。

“使用胎儿组织不是一个简单的选择，但到目前为止，没有更好的选择，”苏说，他曾尝试过其他技术来制造人源化小鼠，但都失败了。“许多生物医学研究人员依靠胎儿组织研究来真正拯救人类生命，”他说。“我认为他们中的许多人也有同感。”

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自7月以来，美国关于胎儿组织的研究一直处于爆炸性的氛围中。当时，加利福尼亚州尔湾市的一个反堕胎组织“医学进步中心”发布了秘密拍摄的视频，其中美国计划生育联合会的高级医生直言不讳地、冷静地讨论了他们从堕胎中获取胎儿器官用于研究的做法。计划生育是一家非营利性妇女健康服务提供商，2014年获得了5.28亿美元的政府资金，其中大部分是对从避孕到癌症筛查等服务的报销，这些服务主要提供给贫困妇女。在计划生育的700家诊所中，约有一半提供堕胎服务，占其服务总量的3%。在两个州的一些诊所为研究提供胎儿组织。

这些视频引发了轩然大波，并在过去几周愈演愈烈。12月3日，由共和党领导的美国参议院投票剥夺了计划生育的政府资助。尽管胎儿组织研究是合法的，美国国立卫生研究院（NIH）数十年来一直在资助这项研究，而且奥巴马总统肯定会否决该法案，即使它最终到达他的办公桌。几天前，11月27日，一名枪手在科罗拉多州科罗拉多斯普林斯的一家计划生育诊所枪杀了三人。据报道，在逮捕后的采访中，嫌疑人说“不再有婴儿器官”。

这件事让人们关注到生物医学研究中一个鲜为人知的领域，提出了为什么要使用胎儿组织、如何使用以及使用范围有多广的问题。为了找出答案，《自然》杂志查阅了NIH在2014年资助的研究拨款数据库，找到了那些使用新鲜人类胎儿组织的项目，并在10月份联系了18位使用该组织的研究人员。苏是仅有的两位愿意接受采访的人之一。大多数请求都被拒绝或没有回应；德克萨斯州一所主要大学的公共事务官员拒绝让一名研究人员与《自然》杂志交谈，以确保该人员“安全”。

数据显示，2014年，NIH资助了164个使用该组织的项目，耗资7600万美元。这略低于该机构在人类胚胎干细胞（ES细胞）研究上的支出的一半，而后者也极具争议，并且仅占其在所有研究上支出的279亿美元的0.27%。 （相比之下，英国医学研究委员会在截至2015年3月31日的12个月内，在其总研究支出中，将0.16%（124万英镑（190万美元））用于涉及胎儿组织的五个项目。）对NIH项目的分析表明，该组织主要用于传染病研究，特别是艾滋病毒/艾滋病；视网膜功能和疾病的研究；以及正常和异常胎儿发育的研究（见“按学科划分的胎儿组织研究”）。

反对者认为，这项工作没有必要，因为可以使用其他模型系统和技术。“这是一种过时的科学，”夏洛特·洛泽研究所的副总裁兼研究主任大卫·普伦蒂斯（David Prentice）说，该研究所是位于华盛顿特区的反堕胎组织苏珊·B·安东尼名单的研究部门。“有更好、坦率地说更成功的替代方案。”

但研究的支持者反驳说，胎儿组织是合法获得的，否则会被销毁，这项工作已经取得了重大的医学进展，而且如果有更好的替代方案，他们会转向它们。“胎儿组织是一种灵活、分化程度较低的组织。它很容易生长并适应新环境，使研究人员能够研究基础生物学或将其用作工具，而这是成年组织无法复制的，”NIH的科学政策副主任凯莉·沃利内茨（Carrie Wolinetz）说。

“当那些被误导的人滔滔不绝地谈论如何用计算机模型、细胞培养物、干细胞或动物来完成这一切时，我感到非常沮丧，”英国阿伯丁大学医学科学研究所的生殖生物学家保罗·福勒（Paul Fowler）说。他于1月份发表了一项研究，利用流产胎儿的肝脏来探索孕妇吸烟对肝脏发育的影响。“在某些领域，人类与啮齿动物绝对大相径庭。”

有人认为，整个事件是试图通过削弱对计划生育的支持和资金来攻击和限制堕胎的隐蔽尝试。“人们在谈论胎儿组织，但实际上，这场讨论是关于堕胎的，”纽约市威尔康奈尔医学院的母胎医学专家沙里·格尔伯（Shari Gelber）说，她一直在为这项研究的价值辩护。

实验室系
自20世纪60年代创建WI-38细胞株以来，从流产胎儿组织中提取的细胞系在研究和医学领域已经相当普遍，该细胞株是在宾夕法尼亚州费城的威斯达研究所获得的，还有MRC-5，它来自伦敦的医学研究委员会实验室（参见《自然》498, 422–426；2013）。病毒很容易在这些细胞中繁殖，它们被用来生产许多全球重要的疫苗，包括麻疹、风疹、狂犬病、水痘、带状疱疹和甲型肝炎的疫苗。

据估计，有58亿人接种了使用这两种细胞系制成的疫苗，这些细胞系与其他细胞系一起，已成为衰老和药物毒性研究的标准实验室工具。（美国关于使用新鲜胎儿细胞和组织的法规以及NIH数据库均未涵盖对此类细胞系的研究。）在过去的25年中，胎儿细胞系已被用于一系列医学进步，包括生产一种重磅关节炎药物和用于对抗囊性纤维化和血友病的治疗性蛋白质。

但是，现成的胎儿细胞系对科学家来说用途有限，因为它们不能忠实地模拟天然组织，并且仅代表细胞类型的一个子集：例如，WI-38和MRC-5来自胎儿肺部。这些细胞系在体外复制一段时间后也可能积累突变。而创建像苏这样的人源化小鼠需要完整的胎儿器官碎片才能提供足够数量的干细胞。由于所有这些原因，研究人员转向新鲜组织。

在美国，这是在进行堕胎的医疗中心和诊所收集的，这些堕胎诊所受关于同意、组织收集和转移的法律和法规的管辖（参见“胎儿组织与法律”）。美国法律规定，诊所可以收回“合理费用”以抵消提供组织的成本，但从中牟利属于重罪。计划生育官员表示，其诊所从选择捐赠胎儿遗骸用于研究的妇女那里获得充分和知情的同意，该组织在10月份宣布，其诊所将不再收取每个标本45-60美元的组织收集费用。

从诊所收集到的胎儿组织通常被传递给生物研究供应公司，这些公司充当中间人，并在将组织出售给研究人员之前对其进行处理。苏为他的实验室收到的每个胎儿肝组织样本支付830美元，这些样本由一家最广泛使用的供应商提供，即加利福尼亚州阿拉米达的先进生物科学资源公司。

艾滋病毒和艾滋病
获得NIH资助最多的胎儿组织工作类别是艾滋病毒和艾滋病的研究：它占164项NIH拨款中的64项。该领域的研究人员长期以来一直在努力寻找这种独特的人类疾病的有效模型。标准模型——猕猴——繁殖成本高昂，感染的是SIV而不是HIV，并且具有与人类不同的免疫反应。胎儿组织的灵活性和适应性——以及其作为干细胞来源的丰富性——使得创造了许多具有人源化免疫系统的小鼠。

其中最突出的是2006年创建的BLT（骨髓-肝-胸腺）小鼠。该模型的制作方法是破坏动物的免疫系统，然后将人类胎儿的肝脏和胸腺组织碎片以外科手术的方式移植到小鼠体内。通过使用来自同一胎儿肝脏的造血干细胞进行骨髓移植，使免疫系统进一步人源化。该动物能够研究免疫反应，这对于开发有效的艾滋病毒疫苗至关重要。根据几位使用该小鼠的NIH资助科学家的最新评论，该小鼠“加速了对艾滋病毒发病机制的研究以及利用抗病毒免疫来控制艾滋病毒的新方法”。

这种小鼠还帮助证明了预防性药物可能预防阴道感染艾滋病，这一策略目前正处于人体试验的后期阶段。目前，该动物被用于研究单纯疱疹病毒生殖器感染如何改变阴道粘膜的免疫力，从而使艾滋病更容易感染。同样，苏现在正在利用他的人源化小鼠来研究丙型肝炎和艾滋病共同感染如何加速肝脏疾病的机制。

也存在缺点：BLT 小鼠的平均寿命相对较短，只有大约 8.5 个月，因为这些动物往往会患上胸腺癌。而且，人源化免疫系统是不可遗传的，所以必须一次又一次地创建该模型，从而导致对胎儿组织的持续需求，这让反对堕胎的人感到不安。

人类发育
在某些研究领域，胎儿组织可能会随着时间的推移被其他材料和方法所取代：替代的、灵活的细胞类型，包括人类胚胎干细胞和诱导多能干细胞 (iPS) 以及类器官，即实验室创建的类似于正常器官组织的细胞结构。但是，科学家们说，有一个领域根据定义需要胎儿组织：早期人类发育的研究，以及为什么有时会出现问题。

“在某些研究领域，特别是关于胎儿发育的研究，人类胎儿组织可能永远不会被取代，”沃利内茨说。英国曼彻斯特大学的内分泌学家尼尔·汉利说，此类工作的应用远远超出了对先天性心脏病或其他畸形等发育障碍的理解。“现在，对于各种各样的成人疾病和障碍，我们知道它们起源于非常早期的人类发育，”他说，例如 2 型糖尿病和精神分裂症都是如此。“除非你了解正常情况，否则你不会了解异常情况。”

美国国立卫生研究院 (NIH) 在 2014 年授予的 30 项涉及胎儿组织的发育生物学研究拨款范围很广，从肌母细胞（肌肉细胞的胚胎前体）的分化研究，到对泌尿生殖道发育的若干项检查——这些研究与尿道下裂有关，这是一种常见疾病，尿道无法闭合，阴茎的下侧发育不全。一个项目正在创建生殖器结节（阴茎的前体）中基因表达的三维图谱。另一个项目正在探测胎儿肠道内壁细胞中的基因活动，以帮助解释早产儿肠道炎症过度。汉利说，这些研究非常重要，特别是因为基因调控（控制基因何时何地活跃的精细调整的交响曲）在物种之间可能存在显着差异，因此在其他动物中的发现通常在人类中并不适用。

超过一半的 30 项拨款用于大脑发育研究，其中许多项目都在寻求在对抗自闭症、精神分裂症和阿尔茨海默病等疾病方面取得进展。拉霍亚加州大学圣地亚哥分校医学院的神经生物学家拉里·戈尔茨坦使用来自流产胎儿大脑的称为星形胶质细胞的细胞来滋养他从 iPS 细胞中提取的并具有与阿尔茨海默病相关的突变的神经元。据认为，星形胶质细胞会分泌一些因子，使神经元在培养物中保持健康，他利用该系统来研究该疾病的发病机理并测试潜在的药物。

戈尔茨坦希望最终也能从 iPS 细胞中提取星形胶质细胞。但他表示，“我们目前获得的人类胎儿星形胶质细胞是我们使用的黄金标准，并将用于比较我们通过分化制造的星形胶质细胞”。他还使用来自流产胎儿大脑的神经元来与 iPS 细胞制成的神经元进行比较。他说，“只要有胎儿组织可用，这就是对它的非常有价值的利用方式。”

美国国立卫生研究院使用胎儿组织的另外 23 项拨款涉及眼睛发育和疾病。视网膜色素上皮 (RPE)（眼睛后部的一层细胞）的损伤在多种眼部疾病中起着关键作用，包括与年龄相关的黄斑变性，这是发达国家成人失明的最常见原因。21 世纪初，人们在创建用从胎儿眼睛中解剖出来的 RPE 进行细胞培养的方法上取得了进展，使科学家能够在培养皿中研究这些细胞的功能。尽管一些科学家已经转向干细胞来生成 RPE，但像戈尔茨坦一样，他们仍然继续使用胎儿组织作为正常发育和功能的基准。

戈尔茨坦说，他之所以同意与《自然》杂志对话，是因为“必须有人负责任地发声”。他强调，他和他的同事们会认真思考他们工作的伦理问题。“我们对这些材料的获取方式感到不快，但我们不愿意看到它被浪费和被扔掉。”

有时，胎儿组织被用于临床工作。去年，一家名为 Neuralstem 的公司在马里兰州日耳曼敦与加州大学圣地亚哥分校的科学家合作，启动了一项试验，将来自胎儿脊髓的干细胞植入以治疗脊髓损伤。5 月，英国和瑞典的研究人员启动了一项研究，将来自流产胎儿的多巴胺能神经元移植到帕金森病患者的大脑中（参见Nature 510,195–196; 2014）。在堕胎更被广泛接受的国家，对胎儿组织的研究争议较小。

令人不安的画面
计划生育的视频甚至让一些胎儿组织研究的支持者感到不安。在一个视频中，该组织医疗服务高级主管黛博拉·努卡托拉医生描述了她如何将胎儿在关键器官上方和下方碾压，以保持其完整以供研究。她还描述了如何将胎儿变成臀位以最后分娩头部，因为那时子宫颈会更扩张，从而保留大脑。

这引发了一个问题，即医生是否正在改变堕胎技术以适应研究要求，从而违反了研究伦理的普遍原则。纽约大学医学院的生物伦理学家亚瑟·卡普兰认为这些视频是“纯粹的政治”，但一些片段“确实让我挑起了眉毛”，他说。“你不能使用不同的堕胎方法来试图保留某些东西。这些绝对是不行的。”

计划生育发言人阿曼达·哈林顿表示，该组织不知道有任何改变堕胎方法以保留器官的情况。但她补充说，“如果在女性表示希望捐献组织时进行了对女性的健康和安全没有影响的微小调整，那完全是适当的、合乎道德的且合法的”。她说，妇女的健康和安全“始终是第一要务”。

对许多科学家来说，问题在于这场争议的后果是什么。在科罗拉多州枪击事件发生后，国会中的一些共和党人放弃了早些时候试图削减计划生育经费的做法，预计奥巴马总统将否决任何这样做的法案。这意味着这些视频的持久损害最终可能不会对计划生育的预算造成影响，而是会对科学造成影响。自 7 月以来，美国国会已提出四项法案，将对研究进行刑事定罪或以其他方式限制研究，立法者在十几个州立法机构中发起了类似的努力。（密苏里州、亚利桑那州和北达科他州已经禁止这项研究。）

当 10 月 1 日北卡罗来纳州签署了一项新法律，将州内任何金额的出售胎儿组织定为重罪时，苏感觉到他的研究环境变得更加冷淡。苏使用的组织是从州外获得的，但新法律背后的信息让他感到担忧。“我希望当前这场争议，或者可能的国会干预，不会减缓生物医学研究，”他说。“这样做的好处大于缺点。”

卡普兰说，这场争议“绝对使胎儿组织研究处于危险之中”。“年轻的科学家不太可能进入一个充满争议、资金不确定且可能面临人身威胁的领域。”

卡普兰说，可能会出现与 21 世纪初的事件类似的局面，当时在美国研究中使用人类胚胎干细胞在政治上变得令人担忧。当时，针对美国国立卫生研究院资助研究的联邦法规被采纳，但包括加利福尼亚州和马萨诸塞州在内的一些州通过向科学投入资金来回应。

“为了取得进展，现实情况是，胎儿组织研究不必在所有地方都获得资助或批准，”卡普兰说。“它需要在某个地方被允许。”

本文经许可转载，并于 2015 年 12 月 7 日首次发表。