距离丽贝卡·尼克迈耶（Rebecca Knickmeyer）首次见到她最新脑发育研究的参与者已经过去将近一年了。尼克迈耶是北卡罗来纳大学教堂山分校医学院的神经科学家，她希望通过一系列行为和气质测试，了解30名新生儿如何成长为会爬行、好奇的一岁幼儿。在一项测试中，孩子的母亲可能会从测试套件中消失，然后与陌生人一起重新出现。另一项测试则通过一些万圣节面具来增加怪异感。然后，如果一切顺利，孩子们应该在嘈杂的磁共振成像机器扫描他们的大脑时平静地小睡。
“我们努力为一切做好准备，”尼克迈耶说。“我们确切地知道如果孩子们想冲出门口该怎么做。”
尼克迈耶很兴奋能从孩子们身上看到其他东西——他们的粪便微生物群，即栖息在他们肠道中的细菌、病毒和其他微生物的集合。她的项目（被亲切地称为“粪便研究”）是神经科学家一小部分但不断增长的努力的一部分，旨在观察婴儿期在肠道中定植的微生物是否会改变大脑发育。
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该项目正处于一个关键时刻。越来越多的数据，主要来自在无菌、无菌条件下饲养的动物，表明肠道中的微生物会影响行为，并能改变大脑生理学和神经化学。
在人类中，数据更加有限。研究人员已经将胃肠道病理学与精神神经疾病（如焦虑症、抑郁症、自闭症、精神分裂症和神经退行性疾病）联系起来，但它们仅仅是联系。
“总的来说，微生物组研究中的因果关系问题非常重要，”加州大学圣地亚哥分校的微生物学家罗伯·奈特（Rob Knight）说。“很难判断你看到的与疾病相关的微生物差异是原因还是结果。” 还有许多悬而未决的问题。关于肠道细菌可能与大脑相互作用的机制的线索正在开始出现，但没有人知道这些过程在人类发育和健康中有多重要。
但这并没有阻止一些补充剂行业的公司声称益生菌（据称有助于消化问题的细菌）可以支持情绪健康。制药公司渴望找到治疗神经疾病的新线索，开始投资于与肠道微生物及其产生的分子相关的研究。
科学家和资助者正在寻求澄清。在过去两年中，位于马里兰州贝塞斯达的美国国家精神卫生研究所（NIMH）资助了七项试点研究，每项研究高达 100 万美元，以检查他们所谓的“微生物组-肠-脑轴”（尼克迈耶的研究是其中之一）。今年，位于弗吉尼亚州阿灵顿的美国海军研究办公室同意在未来 6-7 年内投入约 1450 万美元，用于研究肠道在认知功能和压力反应中的作用。欧盟已将 900 万欧元（1010 万美元）投入到一个名为 MyNewGut 的五年项目中，该项目的两个主要目标是针对大脑发育和疾病。
最新的努力旨在超越基本的观察和关联，但初步结果暗示了复杂的答案。研究人员开始发现一个庞大而多样的系统，其中肠道微生物通过激素、免疫分子及其产生的特殊代谢物影响大脑。
“现在可能更多的是推测而不是确凿的数据，”尼克迈耶说。“因此，对于你应该应用的方法的黄金标准，有很多悬而未决的问题。它非常具有探索性。”
肠道反应
微生物和大脑很少被认为会相互作用，除非病原体穿透血脑屏障——保护大脑免受感染和炎症的细胞堡垒。当它们这样做时，它们可能会产生强烈的影响：引起狂犬病的病毒会引起攻击性、躁动甚至对水的恐惧。但几十年来，人体内绝大多数天然微生物群基本上没有被表征，而它可能影响神经生物学的观点也很少被主流考虑。这种情况正在慢慢改变。
对社区爆发的研究是阐明可能联系的关键之一。2000 年，加拿大沃克顿镇发生洪水，该镇的饮用水受到诸如大肠杆菌和空肠弯曲杆菌等病原体的污染。大约有 2,300 人患有严重的胃肠道感染，其中许多人因此直接患上了慢性肠易激综合征 (IBS)。
在由加拿大汉密尔顿麦克马斯特大学的胃肠病学家斯蒂芬·柯林斯（Stephen Collins）领导的对沃克顿居民进行的为期八年的研究中，研究人员注意到诸如抑郁症和焦虑症等心理问题似乎是持续性 IBS 的危险因素。麦克马斯特大学的另一位胃肠病学家普雷米斯·贝尔奇克（Premysl Bercik）表示，这种相互作用引发了有趣的问题。精神症状可能是由挥之不去的炎症引起的，还是由感染扰乱的微生物组引起的？
麦克马斯特研究小组开始在小鼠身上寻找答案。在 2011 年的一项研究中，该团队在不同品系的小鼠之间移植了肠道微生物群，并表明一种品系特有的行为特征与微生物群一起传递。贝尔奇克说，例如，“相对害羞”的小鼠在携带更具冒险精神的小鼠的微生物群时，会表现出更多的探索行为。“我认为这很令人惊讶。微生物群确实在驱动宿主的行为表型。存在明显的差异，”贝尔奇克说。未发表的研究表明，从患有 IBS 和焦虑症的人类身上提取粪便细菌并将其移植到小鼠体内会诱发类似焦虑的行为，而移植来自健康对照人类的细菌则不会。
这样的结果可能会遭到怀疑。随着该领域的发展，奈特说，微生物学家不得不向行为科学家学习，动物的处理方式和笼养方式会影响社会等级、压力甚至微生物组等因素。
这些实验和其他类似的实验都从一个相当不自然的模型开始：无菌或“无菌”小鼠。这些动物通过剖腹产分娩，以防止它们感染母亲产道内的微生物。然后，它们在无菌隔离器内、食用经过高压灭菌的食物和过滤空气中饲养。因此，这些动物与它们物种进化了无数个世纪的许多共有微生物脱离了。
2011 年，斯德哥尔摩卡罗林斯卡研究所的免疫学家斯文·佩特森（Sven Pettersson）和神经科学家罗切利斯·迪亚兹·黑兹（Rochellys Diaz Heijtz）表明，在实验室测试中，与定植有天然本土微生物的小鼠相比，无菌小鼠表现出较少的焦虑行为。（从进化的角度来看，对于一种有很多捕食者的小型哺乳动物来说，减少焦虑并不总是一件好事。）
当卡罗林斯卡团队检查动物的大脑时，他们发现无菌小鼠大脑的一个区域，即纹状体，与焦虑行为相关的关键神经化学物质的周转率较高，包括神经递质血清素。该研究还表明，将成年无菌小鼠引入传统的非无菌环境无法使其行为恢复正常，但这种“传统化”小鼠的后代表现出一些恢复正常行为的迹象，这表明微生物在发挥其最强作用期间存在一个关键窗口。
此时，许多研究人员都被越来越多的证据所吸引，但结果主要来自神经科学以外的领域。“从事这项工作的主要是肠道专家，有一些专注于心理学的人员在合作，”加州大学戴维斯分校的生理学家梅兰妮·加罗（Melanie Gareau）说。“因此，这些发现倾向于描述外周和行为变化，而不是中枢神经系统的变化。”
但佩特森和迪亚兹·黑兹的研究激发了该领域的发展，表明研究人员可以超越观察现象学，深入研究影响大脑的机制。参与 NIMH 拨款审查的项目官员南希·德斯蒙德（Nancy Desmond）说，该论文在发表后不久就引起了资助机构的兴趣，并且在 2013 年，NIMH 成立了一个专门研究神经科学的研究部门，旨在揭示功能机制并开发治疗心理疾病的药物或非侵入性治疗方法。
俄勒冈大学尤金分校的神经科学家朱迪思·艾森（Judith Eisen）获得了一项资助，用于研究无菌斑马鱼，其透明的胚胎使研究人员能够轻松地观察发育中的大脑。“当然，'无菌'是一种完全不自然的情况，”艾森说。“但这提供了了解哪些微生物功能对任何特定器官或细胞类型的发育很重要的机会。”
化学探索
与此同时，研究人员开始发现肠道中的细菌可能将信号传递到大脑的方式。佩特森和其他人发现，在成年小鼠中，微生物代谢物会影响血脑屏障的基本生理学。肠道微生物将复合碳水化合物分解为具有一系列作用的短链脂肪酸：例如，脂肪酸丁酸通过收紧细胞之间的连接来增强血脑屏障（见“肠脑轴”）。
最近的研究还表明，肠道微生物会直接改变神经递质水平，这可能使它们能够与神经元进行交流。例如，目前在加州大学洛杉矶分校的生物学家伊莱恩·萧（Elaine Hsiao）今年发表了一项研究，研究了肠道微生物的某些代谢物如何促进结肠内壁细胞中血清素的产生——这是一个有趣的发现，因为一些抗抑郁药物通过促进神经元连接处的血清素来发挥作用。这些细胞占小鼠外周血清素的 60% 和人类的 90% 以上。
与卡罗林斯卡研究小组一样，萧发现无菌小鼠血液中漂浮的血清素明显较少，她还表明，可以通过向其肠道引入形成孢子的细菌（以分解短链脂肪酸的梭状芽孢杆菌为主）来恢复水平。相反，具有天然微生物群的小鼠在服用抗生素后，血清素的产生减少。“至少通过这些操作，很明显存在因果关系，”萧说。
但目前尚不清楚肠道中这些改变的血清素水平是否会引发一系列分子事件，进而影响大脑活动，以及类似事件是否也会发生在人类身上。“复制之前的发现，并将这些发现转化为人类的状况，使其真正进入教科书将非常重要，”萧说。
对于爱尔兰科克大学学院的神经科学家约翰·克莱恩（John Cryan）来说，他们是否会这样做几乎没有疑问。他的实验室已经证明，无菌小鼠成年后在特定的大脑区域中生长的神经元比传统小鼠更多。他一直在向神经科学家、精神病药物研究人员和公众宣传肠脑轴。“如果你看看仅在去年出现的硬性神经科学，神经科学家花费一生研究的所有基本过程现在都显示受到微生物的调节，”他说，并指出关于血脑屏障调节、小鼠神经发生以及小胶质细胞（存在于大脑和脊髓中的免疫样细胞）激活的研究。
在今年 10 月于伊利诺伊州芝加哥举行的 2015 年神经科学学会会议上，Cryan 和他的同事计划展示一项研究，该研究表明，髓鞘形成——即形成包裹神经纤维的脂肪鞘——也可能受到肠道微生物的影响，至少在大脑的特定部分是这样。不相关的研究表明，无菌小鼠可以免受实验诱导的类似于多发性硬化的疾病的影响，该疾病的特征是神经纤维脱髓鞘。至少有一家公司，即马萨诸塞州波士顿的 Symbiotix Biotherapies，正在研究某些类型的肠道细菌产生的代谢物是否有一天可以用于阻止人类多发性硬化的损害。
转向治疗
宾夕法尼亚大学费城分校的神经科学家特蕾西·贝尔怀疑，简单的人工干预可能已经是合理的。贝尔三年前在广播节目Radiolab上听说了 Cryan 的工作。当时，她正在研究胎盘，但想知道微生物如何融入母亲压力影响后代的模型中。
在今年发表的研究中，贝尔让怀孕的小鼠承受压力刺激。她发现这明显降低了小鼠阴道中存在的乳酸杆菌水平，而乳酸杆菌是定植后代肠道微生物的主要来源。这些微生物的变化会传递给阴道分娩的幼崽，贝尔检测到微生物群可能会影响神经发育的迹象，尤其是在雄性幼崽中。
在她的团队计划在神经科学学会会议上展示的研究中，贝尔表明，通过将受压小鼠的阴道微生物群喂给剖腹产出生的幼鼠，他们可以重现母亲受压的神经发育影响。贝尔和她的同事们现在正在完成一项研究，调查他们是否可以用未受压小鼠的阴道微生物群来治疗来自受压母亲的小鼠。
贝尔说，这项工作具有“直接的转化效应”。她指出，纽约大学医学院的微生物学家玛丽亚·多明格斯-贝洛领导的一个项目，其中剖腹产出生的婴儿会用取自母亲阴道的纱布擦拭口腔和皮肤。她的团队希望了解这些后代的微生物群是否与阴道分娩的婴儿相似。“这不是标准护理，”贝尔说，“但我敢打赌，有一天会是。”
许多人仍然对微生物与行为之间的联系以及它是否会在人类健康中发挥重要作用持怀疑态度，但科学家们似乎现在比过去更倾向于接受这一观点。例如，2007 年，现任美国国立卫生研究院院长的弗朗西斯·柯林斯提出，人类微生物组计划（一项对定植人类的微生物进行的大规模研究）可能有助于解开精神健康障碍的谜团。“这确实让一些人感到惊讶，他们认为我们谈论的是更多肠道而不是大脑的事情，”柯林斯说。“这有点跳跃，但它得到了初步的支持。”
资助机构正在支持这个新兴领域，该领域涵盖免疫学、微生物学和神经科学等学科。美国国家心理健康研究所（NIMH）已经为模型系统和人类的研究提供了种子资金，以探究该领域是否值得进行更大规模的投资，这一举措已经吸引了更多的研究人员加入。欧洲的 MyNewGut 项目对这类研究的价值持更乐观的看法，专门寻求可能缓解与大脑相关的疾病的具体饮食建议。
如今，Knickmeyer 关于婴儿的项目代表了她所谓的“一种混乱的全员参与的样本”。在 Knickmeyer 正在扫描的大脑区域中，杏仁核和前额叶皮层是她最感兴趣的；在啮齿动物模型中，这两个区域都受到了微生物群操作的影响。但是，将这些数据与她正在进行的其他数十项婴儿测量数据放在一起将是一个挑战。“最大的问题是如何处理所有混杂因素。”孩子们的饮食、家庭生活和其他环境暴露都会影响他们的微生物群和神经发育，必须将它们区分开来。
Knickmeyer 推测，为了治疗精神健康障碍而对人类肠道中的微生物进行改造可能会因其他原因而失败。例如，微生物如何与人类基因组相互作用。即使科学家找到了“微生物群的黄金凯迪拉克”的治疗版本，她指出，“也许你的身体会排斥它并回到基线，因为你自己的基因会促进某些类型的细菌。”她说，还有很多东西需要解开。“我总是感到惊讶。它非常开放。它有点像外面的西部荒野。”
本文经许可转载，并于 2015 年 10 月 14 日首次发表。