结构等于功能：如果说我们在高中生物课上学到关于蛋白质的一件事，那就是这个。根据细胞教科书上的说法，蛋白质的三维形状决定了它的功能——驱动化学反应，在细胞的信息高速公路上上下传递信号，或者可能将分子标签挂在DNA上。一个多世纪以来，生物学家一直认为执行这些功能的蛋白质就像细胞机器中的刚性齿轮。
当然，偶尔也会出现例外情况。科学家可能会偶然发现一种蛋白质，它能完美地执行其功能，但没有刚性结构。大多数研究人员将这些情况归咎于实验误差，或者认为它们是无关紧要的异常值。
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然而，最近，生物学家开始关注这些变形者。他们的发现正在推翻结构-功能教条。
蛋白质是由串联的氨基酸链组成的，最近的研究估计，人类蛋白质中高达一半的氨基酸序列不会折叠成独特的形状。（虽然构成这一总数的一些蛋白质从头到尾都是非结构化的，但另一些蛋白质包含与结构化区域并排的长非结构化区域。）多伦多大学病童医院的生物化学家Julie Forman-Kay说：“部分原因是人们没有意识到这个数字有多大，这就是他们忽略它的原因。“还有部分原因是他们只是不知道该怎么看待它。”
这种流动性——被称为“内在紊乱”——赋予蛋白质一组结构化蛋白质不具备的超能力。折叠蛋白质倾向于像钥匙在锁中一样牢固地结合到它们的靶标上，仅在一个或两个点上，但它们更伸展开的、摆动的表亲就像分子尼龙搭扣，在多个位置轻轻地附着，并轻松释放。这种快速结合和快速脱离的结合在细胞中的影响是巨大的：它允许内在紊乱蛋白质——或简称 IDP——同时或快速连续地接收和响应大量分子信息，基本上将它们定位为细胞信息传递枢纽，整合这些多重信号，并根据细胞环境的变化来打开和关闭它们，并保持细胞过程按应有的方式滴答作响。
研究人员才刚刚开始理解这种范式转变将如何改变我们对细胞内活动的认识。然而，IDP 似乎已经在许多生物过程中发挥作用。根据过去十年积累的证据，通过其信号传导能力，IDP 帮助调节从 DNA 代码中产生蛋白质的油门和刹车踏板，以及细胞分裂的过程。IDP 也可能提供允许细胞获得特定于不同组织或身体部位的特征的线索。换句话说，它们可能以某种方式帮助使血细胞成为血细胞，使肌肉细胞成为肌肉细胞。生物学家还发现，许多紊乱蛋白质与神经退行性疾病、癌症和其他疾病有关。
斯克里普斯研究所位于加利福尼亚州拉荷亚的结构生物学家Peter Wright说：“现在的关键是我们需要了解这些蛋白质在生物学中是如何发挥作用的。”为了响应最近的发现，一个国际研究小组启动了一个名为人类暗蛋白质组计划的项目，以研究紊乱蛋白质如何导致疾病。科学家们知道，关于这些变形者在做什么，他们还有很多东西要学习。剑桥大学的分子生物学家Madan Babu说：“这是对细胞生物学的重新构想。”
折叠之外
Wright 和他的密切合作者 Jane Dyson 在二十多年前首次认识到 IDP 的重要性。当时 Wright 实验室的一位研究员 Richard Kriwacki 在试图确定一种名为 p21 的蛋白质的结构时，不断得出奇怪的结果，这种蛋白质有助于调节细胞分裂。“你把制备搞砸了，Rich——再试一次，”Wright 告诉他。然而，在第三次运行时，他们认为结果一定是真的。就其本身而言，p21 似乎无定形地漂浮着，但当它找到它通常结合的蛋白质时，它突然变得专注起来，呈现出坚定的形状。由此产生的 1996 年论文是最早直接挑战结构-功能范式的论文之一。
大约在 Kriwacki 进行实验的同时，在华盛顿州立大学以北约 1200 英里的地方，生物化学家 A. Keith Dunker 正在听一位名叫 Charles Kissinger 的前学生的演讲。演讲者悲伤地描述了他确定一种名为钙调磷酸酶的免疫系统蛋白质结构的困难：尽他所能，蛋白质的一个非常大的区域就是无法聚焦。Kissinger 意识到这个片段一定是无结构的，但他知道它包含了蛋白质一些最重要职责的控制中心，例如调节其与其他分子的相互作用以及打开和关闭自身的活性。这次演讲让 Dunker 想起了他对一种病毒蛋白质的研究，这种蛋白质有一种偷偷摸摸感染细胞的方法：折叠起来，它太大而无法穿过细胞膜，但它通过像一根绳子一样伸展开来，像一条绳子一样柔软而松软地滑进去。
这让 Dunker 思考——紊乱的本质是否有可能促进这些不同的功能？“这就像谚语中的卡通片，灯泡亮了，”他回忆道。“说真的，那天下午我完全改变了我的研究。”
他开始在科学文献中搜索更多紊乱蛋白质的例子，并很快发现了 15 或 20 个，所有这些都被描述为一次性的怪事。然后，他和他的合作者开发了一个计算机程序，该程序绘制了形成每种蛋白质的氨基酸序列，并将它们与结构化蛋白质的序列进行了比较。通常，蛋白质会折叠，因为一些氨基酸会尽一切努力避免与细胞中水基液体接触。正如油在水中结块一样，蛋白质的疏水区域聚集在一起以获得保护，而蛋白质中不介意水的那些部分则折叠在它们之上。Dunker 的分析表明，紊乱蛋白质的氨基酸序列与结构化蛋白质的氨基酸序列非常不同。当他在测序蛋白质数据库中寻找这些差异时，数量惊人的紊乱嫌疑蛋白弹了出来。更有趣的是，在更复杂的生物体中，蛋白质序列中紊乱的百分比更高——例如，细菌大肠杆菌中约 20% 的氨基酸是紊乱的，但在人类中，这个百分比至少高出两倍。
然而，总的来说，生物学家仍然不相信 IDP 做了任何有趣或重要的事情。许多人认为，虽然蛋白质可能在人工实验室环境中展开，但它们在细胞内部时一定呈现出形状。即使它们能够在细胞内的自然状态下稍微晃动，但当它们遇到结合伙伴时，肯定会像 Kriwacki 的 p21 一样，突然进入结构化位置。怀疑论者认为，任何紊乱蛋白质都必须是一次性的——异常值——而经典的结构-功能教条仍然成立。
“我们对这个问题的回答是：事实并非如此，”Wright 说。
无结构功能
蛋白质紊乱沿着一个连续统一体发生。在光谱的一端，是像 p21 这样的蛋白质，它们在与其他蛋白质接触时会折叠。在另一端，是那些保持柔软和松软的蛋白质，就像湿面条一样，永远不会呈现出形状。研究人员仍然不知道这个范围如何对应于它们的多功能，但更像一根绳子而不是像一个带锁眼的肿块意味着蛋白质可以与其他分子进行许多接触，以调节驱动细胞的信号网络。“你拥有各种功能的各种开关，”Dunker 说。
但是，即使多细胞生物中的 IDP 占基因能够制造的蛋白质的 30% 到 50%——具体取决于生物体——但事实证明，在任何给定的时刻，它们在细胞中都只以极少量存在。Babu 在2008 年发现了这一发现，此前他实验室的一位研究人员提出了一个令人烦恼的问题：如果这些未折叠的蛋白质实际上如此常见，并且如果其中许多像软塌塌的意大利面一样在细胞中漂浮，为什么它们不会全部缠绕在一起，或者通过缠绕其他分子而在细胞中引起麻烦？当他们检查大约 5,000 种人类蛋白质的数据库时，他们发现大多数非结构化蛋白质都以少量表达，并在完成工作后迅速被破坏。
Babu 说，细胞如此严格地调节它们的生产并确保它们如此快速地周转的原因是 IDP 具有巨大的冲击力。拥有太多就像拥有一大堆高层管理人员 ——太多人高喊命令，生产力陷入停滞。将这种逻辑扩展到细胞，尽管如此，事情可能会变得难看：因为 IDP 调节细胞的不同成分如何相互通信，所以拥有额外的副本漂浮可能会导致它们发送不应该发送的信号。“这些蛋白质太危险了，你不能不调节它们，”Babu 说。
Babu 的研究首次揭示了紊乱蛋白质如何在细胞中受到调节的生物学原理。第二年，西班牙巴塞罗那基因组调控中心的 Ben Lehner 小组的论文 强调了这一点：他们发现，当细胞产生过多的这些蛋白质时，它就会死亡。Kriwacki 说，通过证明紊乱的生物学重要性，这两篇论文将该领域推向了地图。“许多生物学家看到，内在紊乱蛋白质非常重要——它们不仅仅是一群结构生物学家想象出来的东西。”
Babu 说，IDP 的重要性直到那时才被忽视也就不足为奇了，因为直到最近，大多数用于研究蛋白质的方法都会错过它们。“这就像在灯罩下寻找钥匙的经典范式。”
确定蛋白质形状最流行的方法是 20 世纪 60 年代开发的一种称为蛋白质晶体学的技术。蛋白质晶体学涉及分离出蛋白质的纯样品，诱导蛋白质结晶，然后用 X 射线照射晶体并绘制光线反射的位置。问题是，由于 IDP 没有固定形状，因此它们不会结晶。这使得研究人员完全忽略了紊乱蛋白质，或者找到了切除紊乱部分的方法。“大多数晶体学家，包括我自己，都认为这些东西是垃圾——它们是你必须摆脱才能获得晶体的东西，”加州大学伯克利分校的 James Hurley 说。“我们最多将它们视为连接有趣部分的连接物。”
对他来说，转折点发生在五年前，当时一位同事向他展示了数据，表明一些紊乱蛋白质可以形成液滴，这些液滴短暂地悬浮在细胞的液体中。研究人员仍然不完全了解这个过程是如何或为什么发生的，但有些人推测它将分子聚集在一起进行信号传导。“在那时，我意识到这将是一件大事，”Hurley 说。
Hurley 自己的专长是自噬，这是一种分子自相残杀的形式，是2016 年诺贝尔生理学或医学奖的主题。在过去的几年里，他和其他人发现两种紊乱蛋白质有助于启动该过程。 Hurley 推测，这些紊乱区域的作用就像一种弱胶水，创造了恰到好处的内聚力水平——不太刚性也不太松散——以将自噬所需的分子成分聚集在一起。
当研究人员继续探索紊乱蛋白质在细胞内部的作用时，他们也在追求关于紊乱蛋白质如何工作的基本问题。如果蛋白质既有紊乱区域又有有序区域，那么这两者是如何相互作用的？紊乱蛋白质的进化与折叠蛋白质的进化有何不同？此外，分子如何弄清楚在哪里附着在紊乱蛋白质上？Wright 说，即使过去五年中用于探测 IDP 的计算机分析和实验实验室工具都有所改进，但在活细胞中直接研究它们仍然是一个挑战。
研究人员还希望探索紊乱蛋白质如何导致疾病。大多数药物旨在通过挤入细胞内部的重要部位来干扰特定的疾病途径。但研究人员才刚刚开始靶向 IDP。
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