第七感

几十年来，解剖学教科书都教导说，人体内最复杂的两个系统——大脑和免疫系统——几乎完全彼此隔离。 按照所有说法，大脑专注于身体的运作，而免疫系统专注于保护身体。 在健康个体中，两者互不相干。 只有在某些疾病或创伤的情况下，免疫系统的细胞才会进入大脑，而当它们这样做时，是为了攻击。

但近年来，大量新发现彻底改变了科学家对这两个系统的理解。 越来越多的证据表明，大脑和免疫系统在疾病和健康状态下都会进行常规的互动。 例如，免疫系统可以帮助支持受伤的大脑。 它还在帮助大脑应对压力以及辅助学习和社交行为等重要的大脑功能方面发挥作用。 更重要的是，免疫系统可能可以被视为一种监视器官，它可以检测体内和体外的微生物，并将它们的信息告知大脑，就像我们的眼睛传递视觉信息，耳朵传递听觉信号一样。 换句话说，大脑和免疫系统不仅仅比以前认为的更频繁地相遇——它们是完全交织在一起的。

研究人员仍处于研究这个新兴的神经免疫学领域的早期阶段。 但已经变得清楚的是，大脑对免疫信息的反应以及该信息如何控制和影响大脑回路，可能是理解从自闭症到阿尔茨海默病等多种神经系统疾病以及开发针对这些疾病的新疗法的关键。 治疗这些疾病的努力通常令人失望，因为大多数药物都难以穿透大脑。 神经免疫学的发现提出了一个诱人的可能性，即靶向免疫系统可能是一种更有效的策略。

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传统智慧

要理解这些发现的意义，了解一些关于大脑和免疫系统的结构以及它们如何运作的知识是有帮助的。 大脑是我们的超级计算机和主调节器。 它与脊髓和几条脑神经协同工作，共同构成中枢神经系统 (CNS)，控制着身体的所有功能。 考虑到大脑责任的范围如此之广，这个器官非常复杂也就不足为奇了。 其基本功能单元是神经元，约占大脑的一半。 人脑包含估计 1000 亿个神经元，这些神经元通过大约 100 万亿个称为突触的连接相互连接。 神经元以及各种类型的非神经元细胞（称为神经胶质细胞）构成了大脑的实质，即负责处理信息的功能组织。 其他关键参与者包括基质细胞（物理上支持实质组织）和内皮细胞（构成供应大脑的血管并形成血脑屏障，限制物质从身体其他部位进入大脑）。

就免疫系统而言，它有两个主要组成部分：先天免疫和适应性免疫。 先天免疫是更原始的要素，大约在十亿年前在最早的细胞中进化出来，可以快速但不太精确地检测和派遣敌军。 它是身体抵抗病原体的第一道防线，由物理和化学屏障以及杀死病原体的细胞组成。 先天免疫启动炎症反应，其中白细胞蜂拥而至感染部位，并产生诱导热量和肿胀以限制和摧毁病原体的蛋白质。 适应性免疫是在先天成分之后进化而来的，主要由称为 T 淋巴细胞和 B 淋巴细胞的细胞组成，这些细胞可以识别特定的病原体并对其发起相应的靶向攻击。 在一个完美的世界里，所有适应性免疫细胞都只会瞄准外部病原体，而不会触及身体自身的蛋白质或细胞。 但在大约 1% 的人口中，适应性免疫失去控制并攻击个体自身组织中的细胞，导致自身免疫性疾病，如多发性硬化症、关节炎和某些形式的糖尿病等等。 尽管如此，该系统仍然拥有令人印象深刻的成功率，在约 99% 的个体中专门针对外来入侵者。

研究人员长期以来认为，免疫系统的工作原理只是区分生物体自身的成分和非自身成分。 但最终，更复杂的理论开始出现。 在 20 世纪 90 年代，美国国家过敏和传染病研究所的波莉·马辛格提出，免疫系统不仅识别外来入侵者，还识别组织损伤。 在随后的研究中，科学家们识别出由受伤、感染或以其他方式受损的组织释放的分子，这一概念得到了支持。 这些分子引起免疫细胞的注意，触发一系列事件，导致免疫系统激活、免疫细胞募集到损伤部位，以及消除（或至少尝试消除）引起警报的入侵者或损伤。 此外，实验发现，抑制适应性免疫会加速肿瘤的发生和生长，并减缓受损组织的愈合过程。 这些发现表明，免疫系统——曾经被认为专注于保护身体免受外来入侵者的侵害——实际上具有更广泛的范围：调节身体组织，帮助它们在面对来自外部或内部的各种侮辱时保持平衡。

但直到最近，科学家们还非常确定这种范围并没有扩展到大脑。 早在 20 世纪 20 年代，研究人员就观察到，虽然健康的大脑中存在中枢神经系统 (CNS) 固有的免疫细胞，称为小胶质细胞，但通常在那里找不到来自身体其他部位的免疫细胞（所谓的周围免疫细胞）。 血脑屏障将它们挡在外面。 在 20 世纪 40 年代，因研究获得诺贝尔奖的生物学家彼得·梅达沃表明，与移植到身体其他部位的移植物相比，身体排斥移植到大脑的外来组织的速度较慢。 梅达沃认为，大脑是“免疫特权”的，不受免疫系统的影响。 然而，周围免疫细胞确实会出现在患有大脑感染或损伤的患者的实质和脊髓中。 小鼠研究表明，这些细胞会导致与该疾病相关的使人衰弱的瘫痪。 基于这些发现，科学家们认为，大脑和免疫系统彼此无关，除非在病理情况下，免疫细胞进入中枢神经系统并向神经元发动战争。

（免疫细胞究竟如何在这些情况下突破血脑屏障尚不确定。 但可能是屏障在大脑疾病期间被激活，从而允许免疫细胞穿过。 在斯坦福大学的劳伦斯·斯坦曼及其同事于 1992 年发表的一项开创性研究中，他们发现，在患有类似于多发性硬化症的小鼠中，周围免疫细胞产生一种称为 α4β1 整合素的蛋白质，这种蛋白质使它们能够穿透屏障。 一种抑制整合素与内皮细胞之间相互作用的药物，泰利沙比，是治疗多发性硬化症患者最有效的药物之一。）

大脑和免疫系统过着各自独立的生活的理论盛行了几十年，但并非没有怀疑者。 有些人想知道，如果免疫系统是身体抵抗病原体的主要战斗力，那么大脑为什么要放弃随时获得这种防御系统的机会。 该理论的支持者回应说，血脑屏障阻止了大多数病原体进入大脑，因此大脑无需容纳免疫系统，尤其是在免疫系统可能在那里引起问题的情况下——例如与神经元作战。 怀疑者指出，几种病毒以及一些细菌和寄生虫可以进入大脑。 免疫系统远非忽视这些侵犯，而是对它们做出反应，冲向大脑以控制入侵的病原体。 也许大脑中病原体的稀缺并不是因为血脑屏障在过滤掉它们方面如此有效，而是因为免疫系统在对抗它们方面如此有效。 事实上，研究表明，免疫抑制患者会出现经常影响中枢神经系统的并发症。

改写教科书

最终，这些论点以及人们对免疫系统在支持受损身体组织中的作用的日益重视，促使研究人员重新审视其在中枢神经系统中的作用。 当他们仔细观察患有脊髓损伤的大鼠和小鼠的中枢神经系统时，他们发现其中充斥着浸润的免疫细胞。 在 20 世纪 90 年代后期进行的实验中，以色列雷霍沃特魏茨曼科学研究所的米歇尔·施瓦茨表明，在中枢神经系统损伤后消除免疫细胞会加剧神经元丢失和大脑功能障碍，而增强免疫反应则可以改善神经元的存活率。 最近，休斯顿卫理公会医院的斯坦利·阿佩尔和加州大学尔湾分校的马修·布鲁顿-琼斯领导的研究发现，在被设计为缺乏适应性免疫的小鼠中，肌萎缩侧索硬化症和阿尔茨海默病比正常小鼠发展得更严重和更快。 恢复适应性免疫可以减缓这些疾病的进展。 这些结果表明，免疫细胞有助于神经元，而不仅仅是像以前认为的那样伤害神经元。

乍一看，免疫系统干预以保护受伤的中枢神经系统似乎没有道理。 当中枢神经系统遭受创伤时，免疫系统会引发炎症反应，释放有毒物质以消除病原体，并在某些情况下，去除受损细胞，从而恢复平衡。 然而，炎症反应是一种钝器，在清除坏人的同时也清除了一些好人。 在其他组织中，这种附带损害是可以容忍的，因为组织很容易再生。 但中枢神经系统组织再生能力有限，这意味着免疫反应造成的损害通常是永久性的。 考虑到免疫活动可能在大脑中造成严重破坏，干预的成本可能经常超过收益。 但也许在中枢神经系统损伤后观察到的免疫反应只是在正常条件下帮助大脑功能的免疫反应的延伸。

过去几十年的研究支持了这一观点。 我与以色列内盖夫本古里安大学的哈吉特·科恩和施瓦茨的合作表明，经历压力刺激（如暴露于其天然捕食者的气味）的小鼠会产生立即的压力反应——在这种情况下，是躲在迷宫中而不是探索它。 在 90% 的情况下，压力反应会在数小时或数天内消失。 但对于另外 10% 的小鼠，这种反应会持续数天至数周。 因此，后一组小鼠可以作为创伤后应激障碍 (PTSD) 的动物模型。 有趣的是，在缺乏适应性免疫的小鼠中，PTSD 的发生率比具有正常免疫系统的小鼠高出数倍。 这些结果首次表明，免疫系统不仅在感染和损伤期间支持大脑，而且在心理压力期间也支持大脑。 此外，一些证据表明免疫系统与人类的 PTSD 有关。

虽然不如暴露于捕食者那样令人伤脑筋，但需要学习的任务也具有压力。 想想准备考试，甚至烹饪一道新菜谱。 无法应对压力是否会阻碍学习过程本身？ 为了检验这个假设，我的同事和我比较了缺乏适应性免疫的小鼠与对照组在各种行为测试中的表现。 我们发现，与对照组不同，缺乏适应性免疫的小鼠在需要空间学习和记忆的任务中表现不佳，例如找出隐藏在一个大水池中的平台的位置。 此后，我们表明，缺乏适应性免疫的小鼠不仅表现出空间学习行为障碍，还表现出社交行为受损，宁愿与无生命的物体共处，也不愿与其他小鼠共处。

随着越来越多的证据表明免疫系统在不同的大脑功能中发挥着重要作用，新的未知数也随之出现。 免疫系统如何在中枢神经系统中发挥其影响是其中之一。 毕竟，除了小胶质细胞外，健康个体的实质内没有免疫细胞存在。 线索来自称为细胞因子的蛋白质，这些蛋白质由免疫细胞产生，并影响其他细胞的行为。 外周免疫细胞释放的细胞因子可以影响大脑。 它们大概通过缺乏常规血脑屏障的大脑区域进入，并且可能通过从大脑延伸到腹部的迷走神经直接影响大脑。 现有证据表明，脑膜（包围大脑的膜）内的免疫细胞也是可能影响大脑功能的细胞因子的来源。 这些免疫细胞如何进入脑膜，它们如何在其中循环以及它们如何产生细胞因子已成为深入研究的主题。

我的同事和我做了一个与这些问题相关的有趣的发现。 它与身体如何去除毒素和废物有关。 身体中的组织包含两种类型的血管。 正如一栋房子有两类管道为其服务一样，一类用于供水，另一类用于污水，我们的组织也有将氧气和营养物质输送到组织的血管，以及去除组织产生的毒素和其他废物材料的淋巴管。 淋巴管还将抗原——能够诱导免疫反应的物质——从组织运送到组织引流淋巴结，在那里将它们呈现给免疫细胞，以检查有关引流组织的信息。 在检测到问题（例如组织中的损伤或感染）时，免疫细胞被激活并迁移到受影响的组织以尝试解决问题。

由于长期以来人们认为健康的大脑与免疫系统脱节，并且实质不包含淋巴管，因此科学家长期以来一直认为大脑和中枢神经系统的其他部分都不受淋巴网络的输送。 然而，这种假设提出了一个难题：为什么大脑不向免疫系统报告可能影响大脑并且免疫系统可能帮助解决的潜在问题？ 免疫系统如何仍然接收有关大脑感染的信息？ 此外，研究发现，大脑损伤会在位于大脑外部的淋巴结中引起强烈的免疫反应。 这怎么可能呢？

我的同事和我对脑膜中的免疫活动及其对大脑功能的影响着迷，因此决定仔细研究这些膜。 在这样做时，我们有了一个意外的发现：事实证明它们容纳着淋巴管。 此后，其他几个研究小组在鱼类、小鼠、大鼠、非人灵长类动物和人类中也做出了类似的发现。 结果证实了大约 200 年前提出但基本上被驳回的大脑和淋巴系统之间存在联系的早期提议。 这些血管代表了一个真正的淋巴网络，可以引流中枢神经系统，这是一个缺失的环节，可以将有关大脑感染和损伤的信息传递给免疫系统。

脑膜中淋巴管和免疫细胞的存在意味着研究人员需要重新思考这些膜的确切功能。 传统的解释认为，它们只是输送脑脊液，从而漂浮大脑。 但是，考虑到大脑的组成细胞是如此密集，并且当神经元发出电信号时是如此敏感，也许将所有大脑的免疫活动转移到其脑膜边界是进化解决允许免疫系统服务于整个中枢神经系统而不干扰神经元功能的问题的方案。

大脑淋巴管的发现揭示了免疫系统如何接收有关中枢神经系统组织损伤的信息。 然而，为了深入了解脑膜免疫细胞如何与实质进行交流并从远处影响实质，我们必须转向大脑废物清除系统的另一个分支。 除了我们发现的淋巴网络外，中枢神经系统在实质中还具有通道网络，脑脊液可以通过该网络进入大脑。 罗切斯特大学的麦肯·内德加德将这个网络称为类淋巴系统。 液体通过包围从脑膜管道进入大脑的动脉的空间进入实质，并冲刷组织，直到它在包围静脉的空间中被重新收集，然后返回脑膜中的脑脊液池。 这种液体的流动大概会将细胞因子等免疫分子从脑膜输送到实质，在那里它们可以发挥其影响。

细胞因子的研究阐明了它们如何调节行为。 例如，现在在德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的罗伯特·丹泽和伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的名誉教授基思·凯利确定，白细胞介素-1β 会引发疾病行为，疾病行为是指人们在生病时通常表现出的一系列行为，例如过度睡眠、食欲下降和退出社交接触。 而我自己的团队已经表明，脑膜 T 细胞产生的细胞因子干扰素 γ 与大脑前额叶皮层中的神经元相互作用，前额叶皮层除其他功能外，还参与社交行为。 令人惊讶的是，这种细胞因子不是通过大脑的常驻免疫细胞（小胶质细胞）发挥其影响，而是通过控制与社交行为相关的回路的那些神经元发挥其影响。 事实上，细胞因子对于这些回路的正常运作至关重要：在没有 T 细胞或其干扰素 γ 的情况下，这些神经元无法正确调节回路，并且回路过度活跃随之而来——这种紊乱与社交缺陷有关。 因此，脑膜中免疫细胞产生的细胞因子可以改变神经元的活动，从而改变回路的功能并改变潜在的行为。

干扰素 γ 并不是唯一影响大脑功能的免疫分子。 奥地利科学技术研究所的马里奥·德博诺及其同事已经表明，另一种细胞因子 IL-17 会激活秀丽隐杆线虫的感官神经元，并改变该生物的氧气感应行为。 麻省理工学院的格洛丽亚·崔及其合作者对小鼠的研究表明，IL-17 可以与大脑皮层中的神经元相互作用，并改变与自闭症谱系障碍相关的行为。

另一种感觉器官？

人们可能会想，为什么像大脑这样强大的器官需要免疫系统来控制或支持才能正常运作。 我提出了一个关于为什么这两个系统如此紧密联系的假设。 我们有五种已确立的感觉——嗅觉、触觉、味觉、视觉和听觉。 位置和运动感，或本体感觉，通常被称为第六感。 这些感觉向大脑报告我们的外部和内部环境，为大脑计算自保所需的活动提供基础。 微生物在这些环境中比比皆是，感知它们并在需要时防御它们的能力对于生存至关重要。 我们的免疫系统在这方面非常出色，先天免疫具有普遍识别模式和入侵者类型的能力，而适应性免疫则具有识别特定入侵者的天赋。 我认为免疫系统的决定性作用是检测微生物并将它们的信息告知大脑。 如果，正如我所怀疑的那样，免疫反应是硬连线到大脑中的，那将使其成为第七感。

有几种方法可以检验这个假设。 因为大脑的回路都是相互连接的，所以干扰一个回路往往也会影响其他回路。 例如，当我们的嗅觉受损时，食物的味道会不同。 干扰免疫输入会扰乱其他回路的证据将支持免疫反应是硬连线的第七感的观点。 一个可能的例子来自疾病行为。 也许来自第七感的压倒性信号告知大脑病原体感染会溢出并扰乱调节嗜睡、饥饿等的回路，从而导致在受影响的个体中发展的这组特征性行为变化。 或者，免疫感觉系统传递给大脑的微生物信息可能会促使大脑启动疾病行为，作为通过最大限度地减少暴露于其他病原体和节省能量来保护患病个体的一种手段。

我们对大脑和免疫系统之间关系的了解仍处于起步阶段。 如果未来 10 或 20 年该领域的新发现以完全不同的视角揭示这两个系统，我们不应感到惊讶。 然而，我希望，我们今天掌握的基本理解将因这些研究的结果而得到丰富，而不是被完全推翻。 研究的优先事项之一将是绘制免疫成分和神经回路在健康和疾病中的连接、相互作用和相互依赖关系。 了解这些关系将使研究人员能够在治疗神经和精神疾病时靶向免疫信号传导。

与中枢神经系统相比，免疫系统是一个更容易的药物靶点，并且有一天，通过基因疗法修复免疫系统，甚至通过骨髓移植替换有缺陷的免疫系统，将成为治疗脑部疾病的可行手段。 鉴于这些疾病中无数的免疫改变，对神经免疫相互作用的研究可能会在未来几十年持续下去，并逐渐向我们揭示大脑更深层的奥秘。