市场上没有哪种疗法被证实可以延缓人类衰老——分子和细胞损伤的累积会增加我们变老时患病的脆弱性。但是，有一种干预措施在多种动物身上效果非常好，可以延长寿命和保持健康，那就是摄入低热量但营养均衡的饮食。这些发现表明，热量限制也可能延缓人类衰老。
不幸的是，为了获得最大益处，人们可能必须将热量摄入量减少大约 30%，相当于从每天 2,500 卡路里减少到 1,750 卡路里。尽管少数意志坚定的人目前正在尝试这样做，但大多数凡人无法坚持如此严苛的养生法，尤其是要持续数年。但是，如果有人能够创造出一种药丸，在不实际强迫人们挨饿的情况下，模拟少食的生理效应，那会怎么样呢？正如我们所称的，这种热量限制模拟剂能否使人们保持更长时间的健康，将与年龄相关的疾病（如糖尿病、动脉粥样硬化、心脏病和癌症）推迟到非常晚年？
我们最早在 20 世纪 90 年代中期提出这个问题，当时我们偶然发现了一种化学制剂，在啮齿动物身上，它似乎再现了热量限制的许多益处。从那时起，我们和其他人一直在寻找一种化合物，可以在人体内安全地实现同样的效果。我们尚未成功，但我们的失败具有启发意义，并燃起了人们的希望，即最终确实可以开发出热量限制（CR）模拟剂。
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我们对 CR 模拟剂的寻找源于我们渴望更好地了解热量限制对身体的诸多影响。科学家们在 60 多年前首次认识到这种做法的价值，当时他们发现，与自由进食的大鼠相比，喂食低热量饮食的大鼠平均寿命更长，并且老年时越来越常见的疾病发生率降低。更重要的是，一些接受治疗的动物的存活时间比对照组中最长寿的动物还要长，这意味着最大寿命（可达到的最老年龄），而不仅仅是平均寿命，都增加了。
大鼠的发现已被多次重复，并扩展到从酵母到果蝇、蠕虫、鱼类、蜘蛛、小鼠和仓鼠的生物。直到最近，这些研究还仅限于寿命较短且与人类在基因上相距较远的生物。但是，几年前发表的一项针对狗的长期研究表明，CR 对我们的宠物也可能有效。在与人类关系更密切的物种——恒河猴——中正在进行的一些长期项目表明，灵长类动物对热量限制的反应几乎与啮齿动物相同，这使我们比以往任何时候都更乐观地认为，CR 模拟剂可以帮助人类。
猴子项目——由我们在美国国家老龄研究所的小组于 20 世纪 80 年代后期发起，以及我们在 20 世纪 90 年代初期在威斯康星大学麦迪逊分校的同事发起——表明，与正常饮食的对照动物相比，热量受限的猴子具有较低的体温和胰腺激素胰岛素水平，并且在年轻成年期，它们保留了更年轻的某些激素水平（如 DHEAS 或脱氢表雄酮硫酸盐），这些激素水平往往会随着年龄的增长而下降。
这些动物在年龄相关疾病的风险指标方面也表现得更好。例如，它们的血压和甘油三酯水平较低（表明心脏病可能性降低），并且它们的血糖水平更正常（表明糖尿病风险降低，糖尿病的特征是血糖水平异常升高）。然而，必须对它们和其他猴子进行更长时间的跟踪，我们才能知道低食物摄入量是否可以延长猴子的平均寿命和最大寿命：恒河猴的寿命通常约为 25 年，有时长达 40 年。在灵长类动物身上的发现预示着 CR 将对人类产生有益影响的可能性。事实上，我们已经证明，CR 的生物学标志，如胰岛素和体温降低以及血清 DHEAS 水平下降速度减慢，与巴尔的摩纵向老龄化研究中男性的更好生存率有关。
旅程开始
到 1995 年，我们想知道热量限制引起的许多生理和生化变化实际上是如何延缓哺乳动物衰老的。我们怀疑细胞代谢的变化将是关键。我们所说的“代谢”是指从血液中摄取营养物质并将其转化为细胞活动可用的能量。我们专注于代谢，部分原因是热量限制的益处显然取决于减少进入体内进行加工的燃料的总量或时间模式。此外，热量限制会影响多种组织的衰老，这意味着它会改变所有细胞中存在的生物过程。很少有过程比代谢更基本。
我们特别想知道与糖葡萄糖代谢相关的变化是否可以解释 CR 的益处。葡萄糖是身体消化碳水化合物时形成的，是身体的主要能量来源。我们还想知道胰岛素的分泌和活性变化是否重要，胰岛素会影响细胞对葡萄糖的利用。胰岛素在餐后血糖水平升高时分泌，它充当打开细胞“门”以迎接糖分的钥匙。我们专注于葡萄糖和胰岛素，因为在啮齿动物和灵长类动物中，它们水平的降低和细胞对胰岛素敏感性的提高是热量限制最一致的标志之一，在限制开始后很快就会发生。
其他人开始发表数据，表明涉及葡萄糖和胰岛素的代谢过程会影响寿命。例如，几项研究通过突变与哺乳动物胰岛素分子反应相关的基因，在线虫中实现了显着的寿命延长。最近，研究人员发现，降低葡萄糖摄入量或破坏葡萄糖加工可以延长酵母的寿命。
“啊哈！”时刻
大约在线虫研究出现的时候，我们开始在科学文献中搜寻在不引起糖尿病或其反面——低血糖症的情况下操纵胰岛素分泌和敏感性的方法。我们的搜索发现了 20 世纪 40 年代和 50 年代的研究，其中提到了化合物 2-脱氧-D-葡萄糖 (2DG)，该化合物正在啮齿动物中进行癌症治疗测试，但也据报道可以降低血液中的胰岛素水平。当我们进一步研读文献时，我们有了一个真正的“啊哈！”时刻。
这种化合物显然再现了对热量限制的许多经典反应——其中包括减少肿瘤生长、降低体温和提高糖皮质激素水平。我们认为，如果 2DG 真的可以模拟动物体内热量限制的许多方面，那么它可能对人类也有效。
当我们计划对 2DG 进行首次研究时，我们了解到 2DG 的工作原理是破坏细胞中葡萄糖加工的关键酶。该化合物在结构上与葡萄糖相似，因此很容易进入细胞。2DG 的初始代谢类似于葡萄糖的代谢，但随后的代谢受到抑制，因此葡萄糖加工基本上被 2DG 产生的中间化合物所阻碍[参见第 64 页的方框]。
最终结果是，细胞产生的葡萄糖副产物量减少，就像热量限制限制进入细胞的葡萄糖量时发生的那样。本质上，即使身体摄入正常量的食物，2DG 也会将细胞欺骗到类似于热量限制期间的代谢状态。“代谢应激”是由 CR 或 CR 模拟剂产生的，迫使细胞机制更加努力地将 ATP 恢复到所需水平。研究表明，线粒体实际上会响应这种需求而增殖，并且在产生更少危险的代谢副产物的同时，也能更有效地运作。
为什么更有效地运作 ATP 生产机制有助于对抗衰老？我们不能肯定地说，但我们有一些想法。一种长期存在的衰老理论将责任归咎于称为自由基的分子。体内大部分自由基是在 ATP 制造机制运行时释放出来的。随着时间的推移，这些高活性分子被认为会对细胞的各个部分造成永久性损伤，包括产生 ATP 的蛋白质复合物。因此，2DG 和热量限制在细胞中产生的代谢应激会减缓自由基的形成和破坏细胞的速度。2DG 可能通过限制胰岛素分泌并因此最大限度地减少胰岛素在体内的不良作用，从而以另一种方式改变代谢。
我们还怀疑细胞将 ATP 制造机制的原材料水平降低解释为食物供应稀缺的信号。细胞很可能会通过切换到自我保护模式来响应这一信息，抑制细胞维护和修复不需要的活动（如繁殖），并将大部分能量投入到保护其各个部分的完整性上。如果这个想法是正确的，它可以解释为什么热量限制已被证明可以增加保护细胞免受过热和其他压力的物质的产生。
这种采用自我保护模式将反映出在食物稀缺时期提议在生物体水平上发生的变化。在普遍接受的“一次性躯体”衰老理论中，英国纽卡斯尔大学的托马斯·柯克伍德提出，生物体需要在繁殖需求与维持身体或躯体的需求之间取得平衡。当资源充足时，生物体既可以维持自身，又可以生长和繁殖。但是，当食物有限时，身体会调用抑制生长和繁殖的过程，并格外注意保护躯体。
最近的研究表明，模仿 CR 的另一种潜在途径。美国国家老龄研究所 R. Michael Anson 领导的一项研究表明，间歇性禁食疗法——允许小鼠在隔天自由获取食物——产生了类似于热量限制的有益效果，包括降低血糖和胰岛素水平，以及增强脑细胞对毒性应激的抵抗力。令人惊讶的是，这些小鼠的食物摄入量和体重与可以无限制获取食物的对照组小鼠没有显着差异。这些数据表明，绝对减少热量摄入可能并非 CR 所有效果的基础；相反，与间歇性禁食压力相关的激素变化可能起着重要作用。CR 和 2DG 都会引起这种轻微的压力，正如应激激素皮质酮的循环水平升高所表明的那样。现在，许多研究人员认为，这种轻微的压力会使生物体更好地承受更极端的压力。
测试开始
在我们的首次 2DG 有效性实验中，我们通过在饲料中添加低剂量的 2DG，持续六个月给大鼠喂食。该疗法适度降低了空腹血糖水平、体重和体温，并显着降低了空腹胰岛素水平——这些发现与热量限制本身的作用一致。有趣的是，在最初适应新饮食后，2DG 组的食物摄入量与对照组没有显着差异。因此，这些令人兴奋的初步分析表明，有可能在不减少食物摄入量的情况下，至少模拟热量限制的一些后遗症。
在我们于 1998 年发表这些结果后不久，其他小组开始确定更多 2DG 模仿热量限制的方式，包括降低心率和增强对压力和毒素的抵抗力。随后，我们启动了一项关于补充 2DG 饮食的大鼠的长期研究。结果证实了我们之前的发现，即 2DG 略微降低血糖和体温。然而，与我们的预期相反，本实验中的 2DG 饮食并未延长最大寿命。用 2DG 治疗的动物在前半段寿命中表现出更好的存活率，但由于心脏毒性，最大寿命并未延长。
到目前为止，这项工作清楚地提供了“概念验证”，即抑制葡萄糖代谢可以重现热量限制的许多效果。遗憾的是，2DG 有一个致命的缺陷，阻止它成为神奇的药丸。虽然在某些低剂量下是安全的，但当剂量稍微提高或长期给药时，它显然对某些动物有毒。分隔有益剂量和有毒剂量的安全区范围狭窄，这将阻止其用于人体。我们希望这不是 CR 模拟剂的普遍特征。
继续前进
假设我们的长期研究证实抑制代谢可以延缓衰老，那么任务就变成了寻找其他物质，这些物质可以产生 2DG 的益处，但在更广泛的剂量和给药方案范围内更安全。一些候选药物在早期研究中似乎很有希望，包括碘乙酸盐，它像 2DG 一样抑制细胞代谢，但通过不同的机制。使用增强细胞对胰岛素敏感性的抗糖尿病药物也可能有所帮助，只要给药量不会导致血糖水平过低。二甲双胍（格华止）在初步动物实验中已导致中等程度的寿命延长，已被建议作为该类别的潜在候选药物。
大量研究表明葡萄糖代谢与调节寿命有关，但代谢的其他方面也可能因热量限制而发生变化。当身体无法从食物中的葡萄糖中提取足够的能量时，它可能会转向分解蛋白质和脂肪。靶向这些过程的药物可能充当 CR 模拟剂，可以单独使用，也可以与干预葡萄糖代谢的药物联合使用。一些在这些途径中起作用的化合物已经被鉴定出来，尽管研究人员尚未评估它们作为 CR 模拟剂的潜力。
仅复制热量限制的选定效果的药物也可能发挥作用。从理论上讲，抗氧化维生素可能符合要求。然而，迄今为止进行的研究表明，这种特殊的干预措施可能不会延长寿命。白藜芦醇是一种在葡萄和红酒中发现的抗氧化剂，它会影响某些可能与 CR 相关的基因（去乙酰化酶），至少在低等动物模型中是这样。硫辛酸是另一种抗氧化剂，目前正与乙酰左旋肉碱（一种代谢效率增强剂）联合使用，以产生一些抗衰老效果。事实上，这种“鸡尾酒”现在已在市场上销售。包括 GeroScience 在内的多家公司正在追求各种 CR 模拟策略。
与大量被吹捧为最新抗衰老疗法的长生不老药不同，CR 模拟剂将改变衰老的基本过程。许多候选模拟剂，如白藜芦醇，似乎在引发 CR 抗衰老作用的事件序列中下游起作用，尽管糖酵解抑制剂（如 2DG）最接近于靶向衰老的“原因”，而不是“症状”或病理。
为了说明这个重要观点，请考虑一下，平均寿命已从 20 世纪初的约 40 岁增加到今天的约 80 岁，而最大寿命仍然保持在约 122 岁不变。即使不是全部，平均寿命的增加在很大程度上也是由于医疗保健和营养的改善。因此，为了真正“模拟” CR 并改变衰老的基本生物学，必须证明候选化合物可以同时延长最大寿命和平均寿命。目标是设计出能够欺骗细胞激活维护和修复活动，从而提高生物体的健康和寿命的化合物。如果科学家能够开发出提供 2DG 的益处而没有其缺点的药物，他们最终将使人们能够拥有他们的蛋糕——更长寿、更健康的生活——并且也能享用它。
作者 MARK A. LANE、DONALD K. INGRAM 和 GEORGE S. ROTH 多年来在美国国立卫生研究院的国家老龄研究所研究热量限制。Lane 现在是位于宾夕法尼亚州 Collegeville 的 Wyeth 公司的项目管理主管，并继续与 Ingram 和 Roth 合作。在 NIA 工作 26 年后，Ingram 作为实验老年学实验室主任退休，现在是路易斯安那州立大学系统 Pennington 生物医学研究中心营养神经科学和衰老实验室的教授和负责人，他在那里继续进行 CR 模拟剂的研究。Roth 在 NIA 担任了近 30 年的全职研究员，现在是 GeroScience 的首席执行官，GeroScience 是一家致力于抗衰老策略的生物技术企业。