几十年来，科学家们一直热衷于寻找生物学解释，以说明为什么有些人是跨性别人士。这种为跨性别者以及更广泛的 LGBTQ 人群的存在寻找生物学解释的冲动，源于需要对抗一些基督教右翼组织宣扬的有害言论，即同性恋或跨性别是一种罪恶的选择。这种言论被极端化使用，为所谓的“治愈”疗法（即转换疗法）的存在和持续推行辩护——这种做法长期以来被认为对 LGBTQ 个人有害，并受到多个医疗机构的谴责。 寻找跨性别的生物学原因——也称为“生物本质主义”——可能出于好意，但这是一条危险的道路，几乎没有留下真正理解性别和性别认同的空间。
对跨性别生物学基础的大部分研究都在神经科学领域。荷兰神经科学研究所的 Dick Swaab 进行的验尸研究表明，跨性别者和顺性别者之间存在多种大脑结构差异。 这些差异似乎表明，跨性别女性和男性的大脑结构比出生时被指定性别的顺性别个体，更类似于与其性别认同相同的顺性别个体的大脑。 最近，该领域已从验尸脑分析转向 功能性核磁共振成像研究。 先前的研究表明，顺性别男性和女性在执行空间推理任务时，大脑活动区域有所不同。 该研究团队发现，与顺性别女孩相比，顺性别男孩和跨性别男孩（出生时指定为女性且正在接受青春期抑制治疗）在执行任务期间具有相似的激活模式。
当对原因的追寻继续进行时，生物本质主义论点的阴暗潜力正变得越来越明显。 生物本质主义，或相信跨性别存在生物学基础的观点，并不等同于接受跨性别人士。 在 2017 年，研究人员 Boby Ho-Hong Ching 和 Jason Teng Xu 向一组大学生展示了三篇关于性别差异具有生物学基础的不同支持程度的文章，然后评估了学生对跨性别的偏见程度。 与其他两组相比，接触到生物本质主义观点最强烈的文章的学生，表现出对跨性别人士的偏见有所增加。 还有研究表明，仅仅相信性取向是天生的，并不会转化为对性少数群体的积极态度。
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生物本质主义观点的另一个问题是，它支持了一种论点，即跨性别人士存在某些缺陷或可以被修复。 2018 年发表在《临床精神药理学和神经科学》杂志上的一篇文章声称，在跨性别人士中发现的大脑结构差异源于他们选择的生活方式，并且“跨性别者可能会被文化背景化的行为所驱动……并且可以通过尝试享受自然的性关系来适应他们最初的生物性别。” 这是一个生物本质主义观点被用来论证和证明“治愈”方法（在这种情况下，听起来像是转换疗法的等同物）的明显例子。
最后，对生物本质主义模型的持续推动，错误地且不可避免地否定了许多跨性别或非二元性别个体的经历。 社会上存在一种特权的跨性别叙事：一种符合医学、历史和学术界对变性所期望的叙事。 这种可接受的跨性别叙事包括线性变性（从社会性别到激素再到最终手术）和二元性别变性（从男性到女性或女性到男性）。 然而，这种叙事未能捕捉到跨性别或非二元性别 (TGNB) 经历的现实。 人们走向真实性别认同的道路与个人故事的任何其他组成部分一样多。
这种观点更符合当代对性别的理解，性别与其说是一种与生俱来的东西，不如说是一种动态的、关系性的东西。 Florence Ashley，一位跨性别女性法学家和生物伦理学家，在《临床儿童心理学与精神病学》杂志上写道，“性别不是我们需要挖掘的与生俱来的东西，而是在我们收集新的世界体验时不断重塑自身的东西……变性只是我们探索性别的另一种方式。” 生物本质主义模型鼓励了一种有缺陷的动态，临床或学术界人士作为准确性的评估者，而 TGNB 个人作为需要证明自身合理性的主体。 正如 Ashley 所说，“我们必须摒弃试图评估性别认同主张的真实性和真实性的做法。”
个人不应需要证明自己的性别认同，就像某人不需要证明自己的眼睛颜色一样。 虽然寻找跨性别的生物学基础很有趣且通常是出于好意，但需要重新考虑甚至完全停止这种寻找。 至少，这种寻找的支持者需要补充以响亮而热烈的讯息，即利用这项研究来评估某人是否真正“跨性别”是错误的，这剥夺了他们的自主权和真实的身份。