子宫内膜异位症的科学

每个患有子宫内膜异位症的女性都有一个起源故事，一段关于她第一次意识到盆腔疼痛可能不正常的记忆。对于艾玛来说，这可以追溯到她上十年级历史课晕倒的那一天。她说，那种感觉就像南瓜内部被刮掉时的感觉。她的妇科医生认为她只是经期痉挛严重，并给她开了避孕药。这些药有帮助，但还不够。“他让我觉得自己有点疯疯癫癫，”现年 30 多岁的艾玛说道，她要求使用化名。“我后来才意识到，当女性的医疗问题不明确时，她们就不会被相信。”

大约在晕倒六年之后，她才找到一位医生，建议她进行腹腔镜手术以寻找疼痛的原因。那时她才知道自己患有子宫内膜异位症，这是一种疾病，在这种疾病中，通常在子宫内膜中发现的组织（称为子宫内膜）会逃逸并在身体的其他部位扎根。到那时，这种疾病像葛藤一样覆盖了她的盆腔器官。

在描述子宫内膜异位症时，生态比较似乎很贴切。正如蔓生的葛藤缠绕在树木和灌木周围，窒息它路径上的一切一样，当迷途的子宫内膜细胞落在它们不应该在的地方时，也会形成粘连（疤痕组织）。这些粘连会吞噬或束缚膀胱、肠道、通向肾脏的输尿管和其他盆腔器官。手术切除的病灶通常会重新生长：超过一半的切除病灶的女性会在七年内再次接受手术。当外科医生进入时，他们可能会看到肠道、卵巢和坐骨神经被疤痕组织缠绕成网状，或者输卵管被挤压得太紧以至于卵子无法通过。

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尽管子宫内膜异位症会造成明显的损害，但它仍然是一个谜。医生知道它在家族中遗传，并且与几种遗传变异有关——遗传性徘徊在 50% 左右——但基因尚无法解释它的发生或预测它的路径。疤痕的程度以及病灶的数量和位置与症状的严重程度几乎没有关系，除了疼痛之外，症状还可能包括大量出血、性交和排便时的不适，以及通常是毁灭性的不孕症。有些患者通过手术和药物治疗可以缓解症状，而另一些患者，即使病灶很少，也会尝试所有已知的疗法，但仍然生活在持续的疼痛中。

几十年来，子宫内膜异位症一直被忽视，对其研究的资金也一直不足。根据 2011 年发布的全球女性健康研究的结果，子宫内膜疼痛和其他症状使女性每周的工作效率降低近 11 小时——占 40 小时工作周的 27%——该研究调查了 10 个国家的 1400 多名女性。

最终，患者倡导、社交媒体行动主义和女性主导的社会变革运动引起了人们对这个问题的关注，医学界也开始正视其低估和治疗不足女性健康问题的历史。研究人员正在开发工具来研究子宫内膜异位症的复杂起源，诊断它并设计靶向治疗方法。然而，即使在女性为争取更好的护理而发出呼声的时代，仍有太多人未被诊断出来并且处于痛苦之中。

入侵难题

“首先，组织是如何跑到子宫外面的？”麻省理工学院生物和机械工程教授琳达·G·格里菲斯问道。作为麻省理工学院妇科病理学研究中心的科学主任，同时也是一名子宫内膜异位症患者，她对这个问题非常投入，这个问题困扰了她的同行科学家几十年。没有人确切知道子宫内膜细胞是如何或为何出现在子宫内膜外面的。

一个世纪前，人们提出了一个名为逆行月经的普遍理论。妇科医生约翰·桑普森观察到，含有子宫细胞的月经液可以逆流而上输卵管。他认为，这种液体碎片会粘附在盆腔器官和腹膜上，或漂浮在盆腔液中并扩散到远处。这种情况几乎发生在每个女性身上，通常会被免疫系统清除。但桑普森的理论认为，有时细胞会植入它们着陆的任何地方。错位的组织表现得好像仍在子宫中：它会萌生激素受体并对激素信号做出反应。每个月，它都会随着子宫内膜的生长而生长，分泌激素，并在周期结束时脱落。但与月经不同的是，血液和组织会被困在盆腔中并引发炎症。随着时间的推移，炎症会导致疤痕和粘连。

自桑普森以来，研究人员一直对该疾病的根本原因存在分歧。“种子”，即流氓子宫内膜细胞，是否存在缺陷？还是“土壤”，即这些细胞植入和扩散的腹部环境存在缺陷？“种子”方面的理论将罪魁祸首归咎于有缺陷的子宫内膜细胞或干细胞。“土壤”方面则声称子宫内膜异位症主要是免疫功能障碍。第三种理论折衷了这两种观点，基本上是说，土壤改变了种子。“患有子宫内膜异位症的女性可能在病灶扎根并在组织中产生变化之前就拥有正常的子宫内膜细胞，”格里菲斯解释说，她认为对病灶的免疫反应可能是罪魁祸首。由此产生的炎症可能会改变子宫内膜细胞中孕酮和雌激素受体的表达：结果，细胞会泵出更多的雌二醇，这是一种雌激素，会在不受孕酮抑制的情况下促进病灶的生长。在 2006 年的一项狒狒实验中，研究人员通过将正常的子宫内膜注入盆腔而诱发了子宫内膜异位症。

范德比尔特大学妇产科教授凯文·G·奥斯汀提出，环境毒素至少在某些情况下起作用。他的研究重点是最有毒的环境污染物之一，工业副产品二恶英，以及称为多氯联苯 (PCB) 的类二恶英化学物质，这些物质存在于肉类、鱼类、乳制品中，并且在我们所有人体内都含有不同程度的含量。奥斯汀的理论是，在子宫内接触这些毒素会扰乱发育中的子宫内膜的生理机能。当他和他的同事在一系列实验中将人类子宫内膜组织暴露于二恶英时，该组织变得对孕酮产生抗性，并且容易发炎。如果没有孕酮来抑制称为基质金属蛋白酶的酶（这种酶调节子宫内膜的每月重建），子宫内膜组织可能会变得具有侵略性，超出其在子宫中的正常范围而扩散。

格里菲斯怀疑，无论是什么原因导致她患上子宫内膜异位症，它都发生在生命的早期。她说，逆行月经可能适用于许多病例，但可能不适用于她的病例。从她第一次月经的第一天起，她就出现了可怕的症状，早于月经病灶形成的时间。一些研究人员认为，这类患者可能在女婴出生后不久经常发生的正常阴道出血期间发生了子宫内膜细胞的逆行流动。或者当女婴仍在子宫中时，子宫内膜样细胞或干细胞可能已经落在子宫外，有时甚至远至肺部和大脑（在流产和堕胎的胎儿中发现了这些游走细胞的证据）。“这些细胞可能会在那里静止不动，直到女孩开始进入青春期，”格里菲斯解释说——就像定时炸弹一样。

与癌症类似，子宫内膜异位症有许多病因和表现形式。正如格里菲斯所说，“它可能不是一种疾病，而是多种疾病。”

疼痛的生态系统

当女性谈论子宫内膜异位症时，她们谈论的是疼痛。她们谈论的是因病请假不上学或不上班、失去的时间和机会、生活乐趣的减少。她们谈论的是围绕月经或在急诊室服用吗啡的夜晚安排她们的日程。她们最难听到的一件事是疼痛“完全是她们的想象”。

女性的痛苦在医学界一直被轻视。2008 年，《学术急诊医学杂志》上的一项研究发现，女性在急诊室等待治疗相同腹痛的时间比男性长，并且她们接受阿片类止痛药的可能性比男性同龄人低 13% 到 25%（在控制年龄、种族、分诊等级和疼痛评分后）。早期对心脏病患者的研究发现，护士更可能给男性服用止痛药，而给女性服用镇静剂。即使女性确实获得了止痛药，但由于许多疼痛研究都是在男性或雄性小鼠身上进行的，因此药物对她们来说可能不那么安全有效。

即使在最终获得诊断后，艾玛在 26 岁时也因子宫内膜异位症失去了一个卵巢。十年后，她生下了一个女儿，现在相对无痛，但对她被误诊和治疗不足的岁月感到遗憾。“如果我可以重来一生，”她说，“我会更早地寻求答案。”当她的疼痛第一次开始时，她甚至不知道子宫内膜异位症的存在。她说，她的医生似乎也不知道。

医生甚至患者低估子宫内膜异位症引起的疼痛的一个原因是，疼痛在月经期间发作，而女性“应该”感觉不舒服。“疼痛是非常主观的。痛经是唯一被认为是‘正常’的疼痛，而且很难知道什么时候这种疼痛是不正常的，”耶鲁大学医学院妇产科和生殖科学系主任休·S·泰勒解释说。泰勒补充说，社会规范阻碍了关于月经疼痛、性交疼痛或排便疼痛的公开谈话——所有这些都是子宫内膜异位症的危险信号。“幸运的是，”他说，“这些障碍正在减少”，医生和患者越来越放心地提出这些话题并调查其原因。

患者可以在对抗子宫内膜异位症方面发挥更积极的作用。例如，他们可以通过“公民科学家”应用程序 Phendo 参与研究，该应用程序由哥伦比亚大学生物医学信息学科学家于 2016 年推出。用户跟踪和识别他们的模式和触发因素，这些数据将用于研究该疾病的病因并设计治疗方法。

患者倡导者和组织者凯西·伯纳说：“几十年来，子宫内膜异位症倡导者一直在培养社区，以增强患者的权能、告知患者并教育患者。”“现在有一种运动，要拒绝历史上家长式的护理方法，并将患者的声音纳入进来，尤其是在管理复杂疾病时。”

2018 年 4 月，伯纳和她的同事在华盛顿特区美国妇产科医师学会 (ACOG) 总部外组织了一场患者抗议活动，要求其成员医生接受更好的培训，以诊断子宫内膜异位症并为患者提供最佳和最新的治疗方法——例如，停止开不必要的子宫切除术。“坦率地说，”伯纳说，“目前的标准应对数百万患者遭受的数十年痛苦负责。我们呼吁 ACOG 与患者倡导者和子宫内膜异位症专家合作，利用其所有资源来解决这场护理危机。”

专家们一致认为，仍然有太多的医生漏诊这种疾病。“儿科医生和大多数初级保健医生[仍然]对子宫内膜异位症知之甚少，”泰勒说。当子宫内膜异位症未确诊时，它通常会恶化。“错位的子宫内膜组织具有高于平常水平的芳香酶，这种酶会使病灶以雌激素为主，从而促进其生长，”美国国立卫生研究院的妇科医生和外科医生帕梅拉·斯特拉顿解释说。病灶也会对孕酮产生抗性，而孕酮本可以帮助抑制子宫内膜生长并对抗炎症。结果，炎症占主导地位：前列腺素（组织受损时更快形成的脂质）和称为细胞因子的促炎蛋白作用于神经末梢并提高疼痛敏感性。随着时间的推移，粘连形成并干扰盆腔器官的功能，从而引起更多疼痛。

子宫内膜异位症疼痛的奇怪特征之一是，它与病灶的严重程度或位置几乎没有关系。病灶很少的女性可能会感觉自己的盆腔器官正在肉类研磨机中被粉碎，而患有严重的“IV 期”疾病、腹部突出肿块的患者可能没有疼痛感。医生可能会忽视子宫腺肌症，这种情况发生在子宫内膜组织侵入子宫肌壁时；这里的病灶在手术中很难看到，但患者却痛苦不堪。对于许多女性来说，即使病灶消退或通过手术切除后，疼痛仍然持续存在。

斯特拉顿解释说，在这一点上，问题不仅仅是在盆腔了；现在它是一种中枢神经系统疾病。对于子宫内膜异位症来说，大脑经常长时间处于疼痛状态，以至于即使疼痛触发因素消失后也无法关闭。在这种称为中枢敏化的疾病中，神经线路已经有效地重塑自身以“对疼痛保持警惕”。任何轻微的干扰，包括排卵、月经和性交，都会触发并持续疼痛。斯特拉顿指出，遗传可能在其中发挥作用，但细节尚不清楚。她说，病灶很少或很小的女性仍然可能遭受使人衰弱的慢性疼痛，从而导致中枢敏化。一个令人不安的讽刺是，这些女性最有可能被医生告知她们没有任何问题，因为许多妇科医生没有意识到中枢敏化的可能性。“因为他们不是神经科学家，”斯特拉顿说，“他们不考虑神经科学家对疼痛的了解。”

斯特拉顿同时涉足这两个领域，她正在探索治疗方法，以解决子宫内膜异位症患者的疼痛，甚至可能逆转中枢敏化。她假设，如果一种药物可以长时间缓解疼痛，中枢神经系统或许能够重置其疼痛阈值。斯特拉顿正在进行肉毒杆菌毒素（俗称 Botox）的临床试验。将其注射到盆底肌肉中，可以放松肌肉痉挛，并可能改变参与疼痛信号传递的化学物质。她说，虽然完整的研究要到 2020 年才能完成，但她的团队发布了一项概念验证研究，结果很有希望：13 名患者中有 11 名报告说，注射后两个月内疼痛轻微或不存在；对于 7 名患者，缓解持续了 5 到 11 个月。

风险很高。慢性疼痛会导致失眠、焦虑、抑郁、易怒和脑雾。几项神经影像学研究发现慢性疼痛患者的灰质发生改变，包括海马体（这可能解释记忆障碍）和前额叶皮层（这可能是疼痛调节和认知功能缺陷的根本原因）的体积损失。一项针对慢性盆腔疼痛的子宫内膜异位症患者的小型研究发现，丘脑、脑岛和其他与疼痛调节相关的区域萎缩。西北大学的研究人员跟踪慢性背痛患者，将灰质体积的损失——每年 1.3 立方厘米——与 10 到 20 年正常衰老的影响进行了比较。

生育能力之殇

当患有子宫内膜异位症的女性谈论她们的恐惧时，不孕症排在首位。约有一半的不孕症女性患有子宫内膜异位症。对于那些努力怀孕的人来说，大自然开了一个残酷的玩笑，据说子宫内膜异位症的疼痛感觉像分娩的疼痛。输卵管阻塞可能会阻止卵子从卵巢到子宫的通道，卵巢周围的疤痕或手术引起的炎症可能会损害卵泡的质量和数量。盆腔器官周围腹膜液中的促炎细胞因子和其他因素会降低精子在输卵管中的活力，并损害卵子和胚胎。激素方面也可能出现问题。受孕是一场激素和免疫学的交响曲；在子宫内膜异位症中，指挥家已经离开了房间。通常在排卵后，子宫壁中雌激素受体的浓度会降低，为植入做准备。孕酮会升高，提示子宫内膜做好接受和滋养受精卵的准备。这种激素可以镇静子宫并防止宫缩。（孕酮的词根是“助孕”。）但在子宫内膜异位症中，子宫内膜对孕酮具有抵抗力，而竞争激素雌二醇仍然占主导地位，以及其他使环境不利于胚泡的因素。即使发生植入，孕酮抵抗也可能导致更高的流产和早产风险。

更复杂的是，有线索表明子宫内膜有一个微生物群，这种微生物群在子宫内膜异位症中也会变得紊乱。最近的研究表明，乳杆菌在大多数女性的子宫中占主导地位，并在植入和支持生长中的胚胎方面发挥作用。这个观点仍然是推测性的，但子宫内膜异位症引起的慢性炎症可能会杀死乳杆菌，从而在子宫中造成微生物失衡，从而使炎症和潜在的不孕症持续存在。2016 年在《美国妇产科杂志》上发表的一项初步调查发现，当非乳杆菌微生物占主导地位时（就像在子宫内膜异位症中那样），植入率仅为正常率的三分之一，流产次数急剧上升。虽然这种联系的原因尚不清楚，但诸如此类的研究激发了人们对子宫内膜微生物群在子宫内膜异位症中的作用的研究，一些医生可能会考虑在生育治疗前进行子宫内膜培养检测。

也有成功的故事。大约 43% 到 55% 的子宫内膜异位症患者能够通过一个周期的体外受精 (IVF) 受孕，具体取决于她们的疾病阶段，并且通过 IVF 怀孕的子宫内膜异位症女性的活产率与未患该疾病的女性相似。在怀孕的激素环境中，症状通常会消退。母乳喂养也与子宫内膜异位症的风险降低有关。这项 2017 年的发现来自超过 70,000 名女性的数据集，结果显示，与母乳喂养少于一个月的女性相比，每进行三个月的纯母乳喂养，女性患子宫内膜异位症的风险就会降低 14%。与母乳喂养少于一个月的女性相比，每进行三个月的纯母乳喂养，女性患子宫内膜异位症的风险就会降低 14%。与母乳喂养少于一个月的女性相比，每进行三个月的纯母乳喂养，女性患子宫内膜异位症的风险就会降低 14%。关于与哺乳相关的激素和免疫因素是否可以缓解已患有子宫内膜异位症的女性的症状，这仍然是一个悬而未决的问题。

更好的工具和治疗方法

当科学家谈论子宫内膜异位症时，他们总是会提到七年之痒：从疼痛发作到确诊的平均间隔，到那时可能已经造成了很多损害。目前，诊断需要手术（腹腔镜检查），但如果可以通过简单的血液、唾液或尿液测试来识别该疾病，则可以更早地发现该疾病。挑战在于找到要寻找的正确信号。

近年来，几家实验室将注意力集中在 microRNA (miRNA) 上：miRNA 是调节基因表达并由组织脱落的短的非编码 RNA 序列。2016 年，泰勒的研究小组鉴定出三种 miRNA，与对照组相比，这三种 miRNA 在子宫内膜异位症患者中更为普遍。泰勒的公司 DotLab 将使用这些 miRNA 作为第一个子宫内膜异位症诊断唾液测试的基础，泰勒说该测试的准确率远高于 90%。该实验室最近获得了一轮新的资金，并且该测试已获得处方，有望在不久的将来推出。泰勒说，如果它成功了，女性可能会更早地接受治疗，医生也可能会用它来辨别他们开出的药物是否有效。毕竟，诊断，无论早晚，都不能确保缓解。有些药物一开始有效，然后就失效了。另一些药物会引发更年期样症状。

西北大学妇产科教授朱莉·金设想，未来，新确诊的患者可能会从皮肤活检开始接受治疗。从女性大腿或下髋部的微小皮肤穿刺中采集的细胞将被改造为在发育时间上倒退，成为诱导多能干 (iPS) 细胞，这种细胞可以生长成体内的任何细胞：子宫内膜细胞、肝细胞、肾细胞等等。每种细胞类型都将用于在代表她身体的平板电脑大小的电路板上播种“微型器官”——换句话说，就是她的医疗化身。

几个芯片上的器官化身已经问世。金作为共同研究员建造的化身位于西北大学的伍德拉夫实验室：EVATAR（“夏娃”和“化身”的混合体）。它是一个微型女性生殖系统，配备微型卵巢、输卵管、子宫、宫颈和肝脏。与其他患者化身平台一样，EVATAR 的“器官”被安置在位于连接到计算机的板上的硬币大小的容器中。人工血液流经连接器官的微小通道，输送激素、营养物质以及生长因子和免疫因子。EVATAR 有月经周期，但不会出血。

拥有 EVATAR 的患者会知道哪些药物最有可能帮助她；毕竟，平台上的每个微型器官都包含她特定的基因蓝图。“假设我们正在测试一种旨在减少子宫内膜病灶的药物，”金提议，她描述了她预计用 EVATAR 进行的那种研究。她的实验室会将系统暴露于实验性治疗中。在月经周期中，科学家将收集和分析来自每个器官的数据，以在细胞水平上查看该药物对该患者的病灶是否安全有效。这种实验也避免了许多药物和疗法在男性和动物身上进行测试，然后没有转化为女性的问题，并为定制医学打开了大门。

金的实验室已经通过 EVATAR 展示了概念验证，但金说，开发子宫内膜异位症平台和测试药物可能需要长达五年的时间。平台何时可以测试个体患者可能需要更长的时间；时间表取决于将研究工具推向临床的许多因素。她说，只有“在资源可用且子宫内膜异位症研究受到重视的情况下”，该项目才能奏效。

格里菲斯认为，对个体患者化身进行定制药物测试的成本过高，但芯片上的器官在弄清子宫内膜异位症方面仍然可以发挥作用。格里菲斯希望不是为每位患者使用芯片上的器官平台，而是通过几种分子标记对患有子宫内膜异位症的女性进行分类，类似于乳腺癌的做法，然后开发针对每种类型的药物。“所有患者都是不同的，”她说，“但我们认为可能存在具有共同特征的患者群体。”

格里菲斯解释说，找到这些群体的第一步是构建计算机疾病模型和一些假设的分类方案。接下来，她将从多家诊所招募数百名患者，并在他们身上测试这些模型。格里菲斯预测，将会出现三到五个具有不同类型功能障碍的群体，每个群体都有独特的分子特征。

格里菲斯的芯片上的器官平台（称为 PhysioMimetics）可以在集成电路上连接多达 10 个微型器官系统，包括格里菲斯实验室的前博士生克里斯蒂·库克设计的微型子宫内膜。芯片子宫内膜由聚合物“水凝胶”支架组成，该支架支撑着几层子宫内膜组织细胞类型。研究人员可以将各种激素和炎症线索应用于组织，以观察会发生什么。

一旦格里菲斯确定了她的疾病类型组——每个组都有自己独特的分子标记——她计划使用芯片上的器官平台并与制药商合作，测试针对每个组中特定疾病途径的药物。如果该药物在化身上看起来安全有效，她将在真人患者身上尝试。

然而，尽管芯片上的器官和其他工具前景广阔，但医学界在有效对抗子宫内膜异位症方面还有很长的路要走。用于该疾病研究的资金仍然与该疾病的社会成本不成比例：根据世界子宫内膜异位症研究基金会 2012 年的一项研究，美国每年的社会成本为 620 亿美元，其中包括工作效率损失和直接医疗保健成本。美国国立卫生研究院的一份报告显示，2018 年将花费近 10 亿美元用于糖尿病研究，而用于子宫内膜异位症的研究仅为 700 万美元，而子宫内膜异位症影响的女性比例与糖尿病大致相同。“如果你在 PubMed 上搜索，”生物医学研究的在线档案馆格里菲斯说，“你会发现超过 20,000 篇关于勃起功能障碍的论文，但只有大约 2,000 篇关于子宫腺肌症的论文，据估计子宫腺肌症与子宫内膜异位症一样常见。谁会因为前者而耽误工作呢？”

格里菲斯说，幸运的是，人才被吸引到这个领域，因为这项研究“在科学上很吸引人”——而且恰好对社会至关重要。毕竟，目前还没有治愈方法：最接近的方法是通过手术消除疾病，艾玛会补充说，“以及主观上消除疼痛。”当慢性疼痛消失时，心灵就会痊愈。灰质可以而且确实会再生。但就像葛藤一样，子宫内膜异位症很难被征服——击退它需要研究人员和医生的共同努力，以及社会最终准备认真对待这种疾病的真正财政承诺。

*编者注（2018 年 6 月 26 日）：印刷版中的这句话在在线发布后进行了编辑，以纠正报告的 40 小时工作周的百分比错误。