研究阿尔茨海默病的科学家们大多忽略了癫痫的作用，但这种情况正在开始改变，新的研究表明，癫痫可能为疾病的进展提供见解，并为治疗铺平道路。
一些人在疾病的晚期出现抽搐性癫痫发作，这对于神经科医生来说并不奇怪。事实上，一个多世纪前第二位被诊断出患有阿尔茨海默病的患者就曾遭受过癫痫发作。但由于脑损伤会导致癫痫，长期以来，人们认为癫痫只是大脑退化的又一种表现。
现在，越来越多的证据表明，这种异常的电活动更为常见，并且出现得更早——甚至可能早于明显的记忆丧失迹象。这提高了癫痫可能与疾病的进展密切相关的可能性。
支持科学新闻报道
如果您喜欢这篇文章，请考虑通过以下方式支持我们屡获殊荣的新闻报道 订阅。通过购买订阅，您正在帮助确保关于塑造我们当今世界的发现和想法的具有影响力的故事的未来。
本周在洛杉矶举行的阿尔茨海默病协会国际会议上分享了为这一假设提供佐证的新研究。一项研究调查了55名年龄在50至69岁之间的患者，他们因首次已知癫痫发作而被送往以色列一家医疗中心。其中四分之一的人后来患上了痴呆症——平均确诊时间为八年半。另一项针对近30万名55岁以上美国退伍军人的研究发现，癫痫发作与一到九年后患痴呆症的风险增加一倍有关。
众所周知，阿尔茨海默病的病因很难梳理清楚，这种疾病复杂、进展缓慢，并且可能有许多不同的诱因。发现癫痫和痴呆症之间的关联绝不是因果关系的证明，但新的研究排除了已知患有癫痫和阿尔茨海默病风险因素的人，如脑血管疾病和创伤性脑损伤。
“我们必须设计一项非常保守的研究，将这些参与者排除在外，”加利福尼亚大学旧金山分校的神经科医生奥菲尔·克雷特说道，他是这两项研究的研究员，“因为我们想分离出癫痫可能产生的影响。”
约翰霍普金斯大学的心理学和神经科学教授米凯拉·加拉格尔表示，研究人员使用了“良好的标准来定义独立于可能导致[癫痫活动]的事物的非诱发性癫痫发作”，并指出大型样本量和长期跟踪每位退伍军人健康轨迹的时间段是该研究的两个优势。她指出的一个弱点是，研究中使用的退伍军人事务部健康数据不允许研究人员区分阿尔茨海默病或其他类型的痴呆症。退伍军人研究和较小的研究都尚未在同行评审期刊上发表。
在会议的海报会议上展示的两项额外研究发现，患有阿尔茨海默病的人比正常对照组的人癫痫发作次数更多。然而，其中一项研究（也未发表）寻找了在诊断出阿尔茨海默病之前的癫痫证据，但未能发现这种关联。该研究的主要研究人员，德国神经退行性疾病中心和慕尼黑大学的神经科医生乔纳森·沃格林仍然称克雷特的研究“非常非常有趣”，并表示该结果可能与之前的研究结果一致，这些研究表明，在一些阿尔茨海默病患者中，癫痫可能在痴呆症发作之前发生。
自2000年代初以来，格拉德斯通神经疾病研究所所长兼加州大学旧金山分校教授伦纳特·穆克一直在动物模型和人身上研究癫痫与阿尔茨海默病之间的关系。他在一次采访中指出，研究结果可能不同的一个原因是，某些类型的癫痫很容易被忽略。“当我们观察那些既患有癫痫又患有阿尔茨海默病的来到加州大学旧金山分校的患者时，很明显，他们所患的癫痫大多是非抽搐性的，”穆克说。
患有所谓的部分性癫痫发作的患者可能会停止并凝视，或体验到诸如似曾相识的心理现象。在过夜测试期间可以通过脑电图检测到的癫痫发作通常在可能短至20分钟的标准白天测试中被错过。
在2016年的一篇论文中，未参与本周提出的研究的穆克报告说，他研究的超过40%的阿尔茨海默病患者有癫痫活动。穆克说，他和他的同事在早期的一项研究中还发现，“癫痫发作的开始不是在后期，而可能在认知能力下降变得明显之前不久发生。”
使用小鼠模型的研究支持了这样一种假设，即癫痫发作或其他癫痫事件有时可能是阿尔茨海默病的早期特征。科学家们在小鼠大脑中记录了这种异常的电活动，然后它们才会开始积累淀粉样斑块或tau缠结，这都是阿尔茨海默病的标志。许多此类事件没有外在表现，这再次表明，癫痫活动的流行程度可能被忽视，因此被低估了。
癫痫是大脑功能失衡的一个极端例子。通常，一类被称为抑制性神经元的细胞（直到最近才受到关注）的作用很像夜总会的保镖。它们的工作是管理大脑信号的时间和流动，并控制兴奋性神经元。随着年龄的增长，抑制性神经元似乎变得不那么有效，导致慢性过度活跃。在啮齿动物和患有轻度认知障碍的老年人的海马体（对记忆至关重要的大脑区域）中都检测到了低水平的过度活跃。
研究人员曾经认为，过度活跃是一种补偿机制，是为了弥补无法跟上认知需求的大脑。现在，许多人认为事实正好相反——过度活跃是病理性的，会干扰记忆——而这种失衡是阿尔茨海默病的一个核心特征。
“我认为人们已经认识到，不仅仅是癫痫发作才是大脑中的真正异常，”加拉格尔说，“而是在最早阶段就存在更大的兴奋性。”
加拉格尔一直在临床试验中检验这一理论。一项于2017年完成的简短的2期试验使用了一种名为左乙拉西坦的常用抗癫痫药物，并测量了测试对象海马体活动减少的情况，以及他们在记忆测试中的表现有所提高的情况。
加拉格尔成立了一家公司AgeneBio，该公司目前正在招募830名受试者进行3期临床试验，该试验使用了一种特殊配方的低剂量药物。患有先于阿尔茨海默病的轻度认知障碍的患者将服用该药物一年半，以“降低神经活动”，加拉格尔说，并观察疾病进展是否会减慢。威斯康星医学院、明尼苏达大学、旧金山大学和牛津大学医院也正在进行三项使用类似策略的较小的2期试验。
穆克和加拉格尔以及许多其他神经科学家一样，认为过度活跃现象“非常适合发现额外的治疗切入点，这些切入点不仅可能在症状上有益，而且有可能改变疾病进程。”他指出，大脑节律对大脑中的免疫系统功能有很大影响，而大脑中的免疫系统功能越来越多地与阿尔茨海默病的发病机制有关。
目前，问题仍然是癫痫发作或低水平的过度活跃是阿尔茨海默病的结果、加速器、早期预警信号、风险因素、诱因还是某种复杂的组合。为了弄清楚这一点，研究人员指出，需要更多使用敏感生物标志物来诊断癫痫和阿尔茨海默病、大量的受试者和对照组以及长期随访时间的试验。
至少，了解老年人新发的癫痫发作是否是该疾病的预兆将是有价值的。加州大学旧金山分校全球大脑健康研究所的研究员克雷特指出，尽管目前还没有针对阿尔茨海默病的有效药物疗法，但一些生活方式的改变，如锻炼或管理已知的痴呆症风险因素，可能有助于延缓疾病的发作。
因此，“如果我们确实确定这是一个早期迹象，我非常有兴趣评估的一件事，”克雷特说，“就是这个阶段的干预是否成功。”