即使仅仅是在遥远的过去，火星上存在生命的证据最终也将解答这个古老的问题：地球上的生物在宇宙中是否是孤独的。美国总统比尔·克林顿在 1996 年的新闻发布会上宣布最终发现了证据，这说明了这一发现的重要性。一块大约 1500 万年前从红色星球表面剥落的陨石似乎包含着微小生命形式的化石遗骸，这表明火星上曾经存在过生命。
地质研究表明，与之前遇到甚至想象过的任何生物都相似的生物，可能塑造了地球早期的地形，这表明这些样本可能是生命起源之初的遗迹。能够超越这些发现的唯一消息将是下一个：证明那些古老的实体（后来被称为纳米细菌）仍然存在于我们之中——实际上，就存在于我们自己的身体中，并可能导致一系列疾病。
当这些集体发现首次出现时，许多科学家持怀疑态度，许多迹象表明，发现者的兴奋程度超过了对数据进行科学验证的速度。关于纳米细菌究竟是什么以及它们不是什么的问题仍然存在。经过十多年的时间，对这些无限小的颗粒及其奇异的类生命行为的理解已经有了很大的进步。事实证明，纳米细菌不是奇异的新型病原体——事实上，它们根本不是活的。然而，它们对人类健康的重要性不亚于病原体，并且可能在生命的早期进化中发挥了作用——只是不是先前假设的那种作用。
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因此，纳米细菌传奇的演变为了解科学如何运作以及如何误入歧途提供了教训。并且像任何好的故事一样，它的现实结局甚至比虚构的结局更有趣。现在，研究人员可以继续前进，利用我们对这些纳米实体的了解来促进人类健康和纳米材料研究。
太小而无法生存？
1993 年，德克萨斯大学奥斯汀分校的地质学家罗伯特·L·福克在研究意大利维泰博温泉采集的岩石样本时，首次报告了他所谓的“纳米细菌”。在使用电子显微镜检查样本时，福克发现了类似于细菌化石遗骸的小球体。与细菌一样，这些小球体似乎具有细胞壁和丝状表面突起。然而，福克的球体非常小，比任何已知的细菌都要小得多。
细菌本身的尺寸通常以微米为单位——一微米是百万分之一米，大约是普通头发宽度的百分之一。福克观察到的化石比普通细菌小约 5 到 100 倍，范围在 10 到 200 纳米之间（一纳米等于千分之一微米）。福克从古代地质层的遗骸中获得了这些纳米实体，包括古生代和中生代时期的地质层，这些时期被认为早于地球上的生命时代。* 因此，他提出，这些生物对有机物和无机物的循环利用可能形成了发现它们的那些地质层。
福克的发现基本上没有引起人们的注意，直到 1996 年，美国宇航局约翰逊航天中心的戴维·S·麦凯发表证据表明，在南极洲发现的一块火星陨石 ALH84001 携带有类似的纳米化石。这块岩石据信形成于大约 45 亿年前的熔融物质，是太阳系中最古老的岩石之一。除了在陨石样本中发现类似于福克纳米细菌的微小碳酸盐球体外，麦凯及其同事还检测到了磁铁矿和硫化铁颗粒，以及多环芳烃——所有这些都是生物过程中涉及的原材料。这些发现被誉为具有突破性的证据，表明火星和太阳系其他地方可能存在过生命。
麦凯的报告以及早期的福克研究引起了媒体的广泛关注，但也引起了科学界的极大怀疑和争议。批评者指出，到目前为止，对这些微小生物的所有主张都仅仅基于它们的外观，而没有证据表明它们曾经是活的。此外，纳米实体引发了关于支持单细胞生物生命所需的最小尺寸的辩论。鉴于双链 DNA 的直径超过 2 纳米，细胞的蛋白质制造核糖体的直径约为 20 纳米，批评者质疑纳米级“细胞”是否可能包含生存所需的设备。
在这场争议的高潮时期，芬兰库奥皮奥大学的两名科学家 E. 奥拉维·卡扬德和内瓦·契夫特奇奥卢将点燃一场更大的辩论。1998 年，芬兰团队首次提供了纳米细菌是活实体的证据。研究人员一直在检查他们细胞培养物中的微小“污染物”，这些污染物被证明能够抵抗所有消除努力。这些颗粒不仅使培养的细胞生病，而且似乎还能抵抗通常的热、洗涤剂和抗生素处理消毒技术。卡扬德和契夫特奇奥卢在电子显微镜下观察这些微小的球形体，发现它们的尺寸在 50 到 500 纳米之间，并且与福克的纳米细菌非常相似，它们一定是一回事。
最小的病原体
经过更仔细的检查，芬兰研究人员在这些小颗粒中发现了核酸和蛋白质——生命的迹象。根据样本中 DNA 的特定序列，科学家们将他们的发现（他们将其命名为Nanobacterium sanguineum）归为细菌的一个亚群，其中包括布鲁氏菌和巴尔通体，这两种细菌都已被证明会引起疾病。芬兰小组还注意到纳米细菌的异常特征，包括它们在培养中改变形状的能力，这种特性被称为多形性，这在活生物体中是一种罕见的特征。观察到纳米细菌从小的球形体转变为矿化材料的薄膜和团块。结果表明，所涉及的矿物质是羟磷灰石（磷灰石），一种在自然界中无处不在的钙和磷酸盐的结晶复合物，包括哺乳动物的骨骼以及一些无脊椎动物的壳。研究人员写道，小的圆形纳米细菌不仅被磷灰石壁覆盖，而且经常被发现在大型“冰屋形城堡”或“住所”内。
为了确定纳米细菌的来源，芬兰小组惊讶地发现，在他们检查的大多数动物和人体液（血液、唾液和尿液等）中都存在这种生物，并得出结论，这些微小的细菌对涉及异常矿物质聚集的疾病（如肾结石）构成风险。最终，各种研究人员将纳米细菌与多种类型的癌症、动脉粥样硬化、退行性疾病（如关节炎、硬皮病、多发性硬化症、周围神经病变、阿尔茨海默病）甚至病毒感染（如 HIV）联系起来。芬兰小组的初步研究表明，在接受检测的健康斯堪的纳维亚成年人中，有 14% 的人对纳米细菌抗体呈阳性。德国乌尔姆大学的安德烈·P·索默等其他科学家后来会宣传纳米细菌充当可传播病原体的观点，将纳米细菌列为全球健康危害。
尽管所有这些都具有可怕的含义，但在许多方面，纳米细菌满足了每位科学家最疯狂的梦想。它们非常原始的性质、不寻常的特征和普遍分布表明，纳米细菌可能有助于解释生命的起源——不仅在地球上，而且在宇宙的其他地方。此外，它们可能代表一种新的统一疾病原理，因为它们与几乎所有可以想象的疾病过程相关，这是一种前所未有的情况。然而，对于归因于纳米细菌的所有非凡特征，许多批评家仍然不相信。罗切斯特大学医学中心的杰克·马尼洛夫仍然认为纳米细菌太小而无法成真，他将它们标记为“微生物学的冷聚变”。
到 2000 年，美国国立卫生研究院的约翰·O·西萨尔领导的研究首次提出了关于纳米细菌的替代观点。西萨尔发现，磷脂（细胞膜的常见成分）会与钙和磷酸盐结合，从而促进磷酸钙（磷灰石）晶体的形成。以这种方式播种的小晶体团块与芬兰小组描述的纳米细菌有着惊人的相似之处。令人惊讶的是，这些相同的晶体团块在试管中生长和复制，就好像它们是活的一样。至于先前被确定为纳米细菌标志的独特核酸序列的存在，西萨尔的研究表明，这些相同的序列可能出现在常见细菌的基因组中，而这些细菌经常污染实验室试剂和玻璃器皿。
纳米细菌热潮开始失去势头。然后在 2004 年，梅奥诊所的一个团队在弗吉尼亚·米勒和约翰·C·莱斯克领导下，声称在钙化的血管样本中发现了纳米颗粒，这些纳米颗粒不仅含有 DNA 和蛋白质，而且似乎还合成了 RNA，即所有生物体用来将 DNA 指令转化为细胞蛋白质的中间分子。一夜之间，关于纳米细菌的辩论以及所有熟悉的争议和媒体关注再次被点燃。
纳米细菌被誉为一种新的疾病机制的原型，可能类似于朊病毒（导致疯牛病等疾病的蛋白质颗粒），现在对公众健康构成威胁，这为商业利益集团开辟了开始销售检测和治疗微小病原体的方法的途径。Nanobac OY 公司由首次发现“活”纳米细菌的芬兰科学家创立，成为诊断试剂（包括抗体）的主要供应商，这些试剂旨在检测人体组织中的纳米细菌。后来，Nanobac Pharmaceuticals 是一家佛罗里达州公司，于 2003 年收购了 Nanobac OY，成为纳米细菌“感染”药物的供应商。
构建纳米细菌
我们的研究小组对关于纳米细菌行为的非凡主张和反驳主张感到好奇，于 2007 年开始进行一系列实验，以剖析这些颗粒的化学和生物学性质。我们认为，在讨论这些纳米颗粒在疾病中可能起到的作用之前，科学家必须首先确定这些颗粒是什么以及它们不是什么，包括它们是否真的是活的。为了实现这一目标，我们着手研究是否可以用非生物材料复制纳米细菌。
我们使用了简单的钙化合物，如碳酸钙（石灰石）和磷酸钙，我们知道它们具有以精确的分子模式聚集形成晶体的天然趋势。晶体是高度有序的自成核结构，类似于几何棱镜，具有平坦的表面和锋利的边缘。然而，如果它们的生长受到干扰或中断，它们可能会呈现出截然不同的特性。我们假设，用蛋白质和其他非矿物化合物掺杂矿物质会破坏晶体成核所需的晶格的精确顺序，使矿物质聚集体呈无定形——在分子水平上以随机或无序的方式组织。
我们还认为，这种破坏只会中止矿物质聚集体作为晶体的生长。令人惊讶的是，这些矿物质聚集体继续生长并以颗粒的形式传播，或者更准确地说，以纳米颗粒的形式传播。我们当然没有想到如此简单的化合物会很容易地呈现出使它们看起来几乎与纳米细菌相同的形状和几何形状，获得类似细胞的壁并像活细菌一样分裂。我们以这些简单的纳米颗粒结构为跳板，然后尝试重建整个纳米细菌生物学。也就是说，我们试图看看其他科学家先前描述的所有纳米细菌的奇异特性是否真的可以通过简单的有机分子和矿物质的相互作用来再现。
很快就清楚地表明，由碳酸钙-磷酸盐混合物制成的纳米颗粒相当粘稠。它们与任何带电分子（无论是离子、小有机化合物（如碳水化合物）、脂质，甚至是 DNA 和其他核酸）都非常容易结合。与带电基团的结合稳定了生长的颗粒，赋予它们结构完整性，并推动钙颗粒继续生长并呈现出复杂的形状。然而，最终，以下两种情况之一会占上风。如果过量的矿物质可用，颗粒最终将结晶成磷灰石。但是，如果可用的有机化合物超过局部矿物质的量，结晶可能会完全停止，或者会缓慢地继续进行，颗粒会继续演变成更复杂的形式。
在我们研究的带电基团中，当蛋白质是结合剂时，产生了最有趣和最复杂的效果。蛋白质在体内自由漫游。有些蛋白质，如白蛋白或胎球蛋白-A，在血液中大量存在，并且也是钙的狂热结合剂。仅白蛋白就占血液血清钙结合能力的一半。胎球蛋白-A 更为不寻常，因为它不仅与钙结合，而且还以新生磷灰石的形式与磷酸钙强烈结合。
众所周知，这些蛋白质结合新生磷灰石晶体的能力可以中止进一步的结晶，从而防止身体组织不必要的矿化。考虑到所有体液（包括血液）都含有过饱和浓度的钙和磷酸盐，但不会发生自发钙化，因此这些蛋白质提供的保护显然很重要。如果没有它，血管就会变硬，骨骼结构就会到处出现。
当我们沿着这条思路进行研究时，法国马赛医学院的迪迪埃·拉乌尔领导的一项独立研究收集了重要证据，表明在纳米细菌中检测到的主要蛋白质原来是胎球蛋白-A。我们自己的实验后来表明，胎球蛋白-A 只是嵌入钙纳米颗粒中的几种蛋白质之一。其他蛋白质包括白蛋白、称为载脂蛋白的脂质结合蛋白、补体蛋白和许多常见的蛋白质，这些蛋白质通常在血液中含量丰富，并且众所周知，它们会非常容易地与钙和磷灰石结合。从本质上讲，我们的测试表明，生长的纳米颗粒只是劫持了周围环境中任何可用的能够与钙和磷灰石结合的蛋白质。
我们还能够证明，Nanobac 公司集团销售的作为纳米细菌诊断工具的抗体实际上是在检测胎球蛋白-A 和白蛋白。因此，早期使用 Nanobac 抗体在人体组织培养物中寻找纳米细菌的研究实际上是在检测常见的血液蛋白质。更令人震惊的是，声称可以检测人体血液中奇异纳米细菌蛋白质的抗体实际上对牛体内的那些蛋白质版本具有特异性。尽管这一发现听起来可能很奇怪，但这很容易通过以下事实来解释：实验室通常在细胞培养基中加入胎牛血清（一种极好的营养来源）。然而，在纳米细菌培养的情况下，这种血清也是整合到颗粒中的蛋白质的主要来源，从而在纳米颗粒上留下最终的牛印记。回想起来，现在可以将许多声称已使用这些抗体检测到纳米细菌蛋白质的研究视为存在根本性缺陷。
真正发生了什么
尽管现在已最终证明纳米细菌是从常见矿物质及其周围环境中的其他物质中结晶出来的非生物纳米颗粒，但这些纳米实体可能仍然在人类健康中发挥重要作用。我们认为，类似纳米细菌的颗粒是通过一种自然过程产生的，这种自然过程通常可以保护身体免受不必要的结晶，但也可能在某些条件下促进纳米颗粒的形成。
许多矿物质在自然界中自发聚集，甚至可能表现出结晶的趋势。例如，钙非常容易与碳酸盐和磷酸盐结合，形成方解石和磷灰石晶体。因此，任何对钙或新生磷灰石晶体具有高亲和力的分子（无论是蛋白质、脂质还是其他带电部分）都可以被视为钙化抑制剂，因为它会通过与矿物质结合而直接干扰结晶过程。在体内，蛋白质与钙和新生晶体的结合也会将复合物靶向储存或消除。
矿物质的不断清除有助于防止可能引起疾病的异常钙沉积物。然而，不断需要更多的蛋白质来结合矿物质，如果矿物质的数量超过抑制性蛋白质，抑制机制最终会不堪重负。当矿物质饱和蛋白质的结合位点时，蛋白质结合的矿物质反而会成为进一步结晶的种子，从而产生失控的过程，这不仅可能产生纳米细菌现象，还可能产生异常钙化，例如结石形成和动脉钙化。作为潜在的疾病病原体，这些纳米颗粒必须首先被视为正常钙调节的更大周期的一部分。此处描述的矿物质-蛋白质复合物形成机制肯定也参与了正常的骨骼形成。因此，钙化沉积物可能不是引起涉及异常钙化的疾病的原因，而可能是影响矿物质抑制和清除的其他代谢异常的最终结果。
现在要知道这些见解如何转化为治疗方法还为时过早。然而，这种抑制/成核概念可能可以解释先前关于纳米细菌的所有观察结果。例如，通过融合增大尺寸，这些矿物质-蛋白质球体演变成纺锤体，并最终演变成薄膜。现在可以通过蛋白质和矿物质的简单相互作用来记录和解释这些形状变化，最终矿化胜出。根据我们的假设，细胞培养皿中会出现类似纳米细菌的颗粒，因为体内动态清除机制不存在。细胞培养物中描述的纳米细菌现在可以被视为静态条件下正常钙代谢的简单副产品。
我们能够从血液和其他体液中组装的所有纳米细菌颗粒都表现出简单且可预测的化学成分，这种成分反映了周围介质中可用构建基块的性质。通过改变介质成分，我们可以轻松地改变纳米颗粒的组成，而如今我们能够设计出具有任何规定成分的类似纳米细菌的颗粒。利用这一过程，我们已经能够生产出整个系列的生物学相关且结构相似的离子复合物，我们将其称为仿生体。仿生体具有各种尺寸和形状，它们可以模拟看起来像活着的生物学形式。除了证明纳米颗粒的非生物性质外，它们还有望进一步阐明由微小纳米块组成的建筑材料是如何在自然界中制造和组装的。
了解这种由与有机分子复合的矿物质组成的小颗粒是如何自然产生的，可能会揭示数十亿年前地球上生命的出现。可以想象，通过类似于纳米颗粒生长的自我复制过程，与小有机分子复合的矿物质形成了生命的第一个构建基块，并找到了一种使自身永存的方法。这种矿物质-有机复合物可能有助于保护和分隔最早的生命相关过程，并且可能已成为启动生命过程本身所需的非常重要的催化中心。这仍然是一个令人兴奋的可能性，我们目前正在探索。
在蛋白质、脂质、矿物质和其他离散因素之间的分子相互作用的背景下，现在终于可以理解在自然界和如此多的慢性疾病中看到的如此广泛的钙化，这是一个令人兴奋的前景。与过去提倡的纳米细菌假说不同，目前对定义明确的天然矿物质-有机颗粒的理解将使科学家能够继续探索这些微小实体如何使生命受益，即使它们本身不是活着的。
*勘误表（2010 年 4 月 14 日）：这句话应为“福克从古代地质层的遗骸中获得了那些纳米实体，包括古生代和中生代时期的遗骸，事实上，来自被认为早于任何生物生命的地质时期。”
注意：这篇文章最初的标题是“纳米细菌的兴衰”