在约翰·科林奇研究神经学的 25 年里，他见过了数百个人类大脑。但 2015 年 1 月他在显微镜下观察到的大脑与他之前见过的任何大脑都不同。
他和他的病理学家团队正在检查四名曾经接受过来自人类尸体的生长激素注射的人的尸检大脑。结果表明，一些制剂被一种错误折叠的蛋白质——朊病毒——污染，这种朊病毒会导致一种罕见且致命的疾病，称为克雅氏病 (CJD)，所有四人都因此在四五十岁时去世。但对于科林奇来说，这些大脑看起来非同寻常的原因不是朊病毒疾病造成的损害；而是它们以另一种方式留下了伤疤。“非常清楚的是，那里存在着超出你预期之外的东西，”他说。这些大脑上布满了阿尔茨海默病患者典型的白色斑块。换句话说，它们看起来像是患有老年痴呆症的年轻人。
对于科林奇来说，这得出了一个令人担忧的结论：这些斑块可能是与朊病毒一起，通过生长激素注射传播的——这是阿尔茨海默病可能在人与人之间传播的首个证据。如果这是真的，可能会产生深远的影响：在其他将一个人的体液或组织引入另一个人的医疗程序中，例如输血、器官移植和其他常见的医疗程序，可能传播与阿尔茨海默病相关的淀粉样蛋白 β 蛋白“种子”。
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科林奇感到有责任迅速告知公众。他也是这么做的，在《自然》杂志上发表了这项研究，并在全球范围内成为头条新闻。“你会<0xC2><0xA0>感染阿尔茨海默病吗？”英国《每日邮报》问道，并称之为“可能具有爆炸性的新研究”。科林奇一直小心翼翼地缓和警报。“我们的研究并不意味着阿尔茨海默病实际上具有传染性，”他强调说。护理人员不会在工作中感染，家人也不会，无论多么亲近。“但这引发了人们的担忧，即某些医疗程序可能会在无意中传播淀粉样蛋白 β 蛋白种子。”
从那时起，头条新闻逐渐消失，但学术工作和讨论却蓬勃发展。淀粉样蛋白 β 蛋白种子真的可以传播吗？如果可以，它们是无害的还是会导致疾病？其他涉及错误折叠蛋白质的相关疾病的种子是否也可能以类似的方式传播？在过去十年左右的时间里，越来越多的证据支持一种有争议的理论，即统称为淀粉样蛋白的流氓蛋白质，与从阿尔茨海默病到帕金森病和亨廷顿病等多种神经退行性疾病相关，可能与朊病毒具有一些共同的特性，包括它们的传播性。科林奇的数据支持了这一理论。
尽管这些问题很紧迫，但找到答案可能需要数年时间。科林奇及其同事的论文引发了全球范围内对尸检大脑中类似淀粉样蛋白病理学的寻找，并且今年 1 月发表的一项小型研究揭示了一些相关的病例。研究人员还在试图 выяснить 假定的淀粉样蛋白种子是什么样的，以及是否存在特别有害的不同“毒株”的淀粉样蛋白。
一些研究人员表示，现在感到惊慌还为时过早。他们指出，科林奇研究中的患者数量很少，没有人死前表现出阿尔茨海默病的症状，而且似乎还需要另一种名为 tau 蛋白的有毒蛋白质才能引起这种疾病。“我们必须记住，没有确凿的证据表明淀粉样蛋白种子可以传播实际疾病，或者淀粉样蛋白以类似朊病毒的方式在大脑中传播，”德国波恩神经退行性疾病中心科学主任皮耶路易吉·尼科特拉说。“可能还有其他生物学解释。”
目前，几乎没有确凿的答案，但有很多担忧。怀疑论者担心，他们可能有一天会发现自己需要在严格的生物安全法规下工作，以处理他们认为相对无害的蛋白质。其他人则认为，危险可能被低估了，科学家有责任尽快调查此事。“在我看来，在证明所有淀粉样蛋白安全之前，都应将其视为危险品，”瑞士苏黎世大学医院的朊病毒和淀粉样蛋白研究员阿德里亚诺·阿古齐说。
危险的折叠
几十年前，蛋白质没有遗传物质或任何其他明显的自我复制方式，竟然会引起传染病，这几乎是不可思议的。但这种情况在 1982 年发生了改变，当时现任加州大学旧金山分校的斯坦利·普鲁西纳提出了引起疾病的朊病毒的证据，并从“蛋白质”和“传染性”这两个词中创造了“朊病毒”一词。普鲁西纳表明，朊病毒蛋白 (PrP) 以正常的细胞形式和错误折叠的传染性形式存在。错误折叠的形式会导致正常蛋白质也错误折叠，从而产生级联反应，最终压垮并杀死细胞。它导致动物大脑变成海绵状，例如羊瘙痒病和牛海绵状脑病（BSE 或“疯牛病”），以及人类朊病毒疾病，例如克雅氏病。
普鲁西纳和其他人还研究了朊病毒如何传播。他们表明，将含有传染性朊病毒的大脑提取物注射到健康动物体内会引发疾病。这些朊病毒可能非常具有侵略性，以至于在某些情况下，仅仅食用受感染的大脑就足以传播疾病。例如，现在认为，20 世纪 90 年代在英国发生的许多变异型克雅氏病 (vCJD) 病例是由于人们食用了感染了 BSE 的牛的肉而引起的。
从那时起，科学家们逐渐认识到，许多与神经退行性疾病相关的蛋白质——包括阿尔茨海默病中的淀粉样蛋白 β 和 tau 蛋白，以及帕金森病中的 α-突触核蛋白——都会发生灾难性的错误折叠。结构生物学家将整个错误折叠蛋白质家族（包括 PrP）称为淀粉样蛋白。淀粉样蛋白 β 蛋白聚集成白色斑块，tau 蛋白形成称为缠结的丝带，α-突触核蛋白形成称为包涵体的纤维状沉积物。
十年前，这些相似之处促使德国蒂宾根大学的神经科学家马蒂亚斯·朱克测试了将含有错误折叠的淀粉样蛋白 β 蛋白的大脑提取物注射到小鼠体内是否会引发动物大脑中淀粉样蛋白的异常积聚。他发现可以，而且如果他将淀粉样蛋白注射到肌肉中，也会起作用。“我们没有理由不相信，如果淀粉样蛋白种子进入人脑，它们也会以同样的方式引起淀粉样蛋白病理，”朱克说。
当时这并没有引起警觉，因为尚不清楚阿尔茨海默病患者大脑中的淀粉样蛋白种子是如何转移到另一个人的体内并到达他们的大脑的。为了调查这一点，需要一组接受过来自另一个人的物质注射的人，并且有机会非常详细地检查他们的大脑，最好是在他们还相对年轻且尚未自发出现阿尔茨海默病早期迹象时进行。
克雅氏病大脑正好提供了这样的机会。在 1958 年至 1985 年期间，全球约有 30,000 人接受了来自尸体肾上腺的生长激素注射，以治疗生长问题。一些制剂被引起克雅氏病的朊病毒污染。与所有朊病毒疾病一样，克雅氏病具有非常长的潜伏期，但一旦发作，它就会在大脑中肆虐，摧毁所有组织，并通常在 40 多岁以后杀死患者。根据 2012 年的统计数据，全球已有 226 人因朊病毒污染的生长激素制剂而死于克雅氏病。
科林奇最初并没有打算寻找与阿尔茨海默病的联系——这是在伦敦国家朊病毒诊所的日常工作中出现的，他担任该诊所的负责人，英国约 70% 的死于朊病毒相关疾病的人现在都在该诊所进行尸检。该诊所常规检查这些大脑中所有淀粉样蛋白的迹象，以区分朊病毒疾病与其他疾病。正是由于这项常规工作，才出现了一系列不寻常的病例，这些人显然死于克雅氏病，但在他们的灰质和脑血管中也存在明显的淀粉样蛋白病理迹象。
科林奇一看到这些大脑，就知道自己可能会陷入风波之中。为了在警告可能存在的公共卫生风险与引起不必要的恐慌之间取得平衡，他起草了一份措辞谨慎的新闻稿，将从国家朊病毒中心发布，并为过去接受过生长激素治疗的人设立了热线。但没有发生恐慌：他说，除了少数一两个夸张的头条新闻外，新闻报道都相当克制。只有大约十个人拨打了热线电话。
然而，对于科学家来说，这篇论文是一个危险信号。“论文一发表，我们就意识到了健康影响，并开始收集患者的切片和石蜡块，”俄亥俄州克利夫兰凯斯西储大学国家朊病毒疾病病理监测中心主任吉里·萨法尔说。像其他国家因医疗程序相关的克雅氏病而死亡的患者的病理学家一样，他赶紧检查了该中心的尸检大脑档案，看看其中是否有任何大脑包含不祥的淀粉样蛋白沉积物。
答案尚未揭晓。萨法尔说，事实证明，在美国追踪大脑样本并不容易，但他正在与国家卫生研究院和佐治亚州亚特兰大的疾病控制与预防中心 (CDC) 合作进行这项工作。法国巴黎 Pitié-Salpêtrière 医院的查尔斯·迪克尔茨现在已经检查了大约 24 名患者的大脑组织，并可能在今年晚些时候报告结果。
另外 228 例克雅氏病是由移植朊病毒污染的硬脑膜引起的，硬脑膜是覆盖大脑和脊髓的膜，从世界各地的尸体中制备而来。在 20 世纪 90 年代末之前，硬脑膜制剂经常在脑外科手术中用作修复补片。在 1 月份发表的研究中，苏黎世大学医院国家朊病毒疾病参考中心的赫伯特·布德卡及其同事检查了来自瑞士和奥地利的七名此类患者的大脑，发现五名患者的灰质和血管中有淀粉样蛋白沉积物。在日本，金泽大学的痴呆症研究员山田正仁正在检查大量此类尸检标本，他说，他迄今为止检查的 16 个大脑显示出脑血管中异常高水平的淀粉样蛋白沉积迹象。
然而，此类案例研究永远只能提供淀粉样蛋白 β 蛋白种子在治疗过程中转移的间接证据。它们无法完全排除治疗本身——或患者的原始医疗状况——导致淀粉样蛋白病理的可能性。更有说服力的证据将来自检查原始生长激素和硬脑膜制剂是否含有传染性淀粉样蛋白种子，方法是将它们注射到动物体内，看看是否会引发疾病。然而，大多数这些制剂早已消失。科林奇可以获得英国卫生部储存的一些原始生长激素样本，他计划分析它们是否存在淀粉样蛋白种子，然后将它们注射到小鼠体内。他说，这项工作需要几年时间才能完成。
怀疑的种子
另一个障碍是：没有人确切知道淀粉样蛋白种子的大小和形状。朱克正在一种不寻常的人类大脑组织来源中寻找它们，这种来源与克雅氏病无关。波恩的一个团队收集了过去 25 年中接受过手术切除导致癫痫发作的组织 的 700 多名癫痫患者的冷冻样本。“这是目前可获得的最新鲜的人类大脑组织来源，”朱克说，他计划在显微镜下仔细检查它，寻找任何可能类似于淀粉样蛋白 β 蛋白的小团块或种子的东西。该团队还掌握了患者在手术前和手术后定期的时间间隔内的认知技能记录，例如语言和记忆技能。这应该可以让朱克的团队将他们发现的任何淀粉样蛋白 β 蛋白种子的存在与个别患者认知功能随时间的变化联系起来。
科学家已经证明，tau 蛋白和 α-突触核蛋白也可以在小鼠体内播种病理特征。在 2012 年的两项研究中，科学家将 α-突触核蛋白原纤维注射到已经过基因改造以产生帕金森病某些特征的小鼠的大脑中。这引发了帕金森病某些体征和症状的早期发作，并最终导致动物死亡。第三项研究表明，类似的注射到正常小鼠体内会导致帕金森病典型的某些神经退行性变，并且小鼠变得不那么灵活。在人类中，α-突触核蛋白不一定会像小鼠模型那样具有侵略性——神经退行性疾病的小鼠模型并不能非常密切地模拟人类疾病——但科学家们正在认真对待这种可能性。
如果传播性假说被证明是真的，那么其影响可能是严重的。淀粉样蛋白像胶水一样粘附在金属手术器械上，正常的消毒无法去除它们，因此淀粉样蛋白种子可能会在手术过程中转移。这些种子可能会在体内停留数年或数十年，然后扩散成斑块，并可能促使诱发阿尔茨海默病所需的其他病理变化。脑血管中存在淀粉样蛋白斑块可能会以另一种方式造成危险，因为它们会增加血管壁破裂的风险，从而导致小中风。
但是，如果常见的医疗程序真的增加了神经退行性疾病的风险，那么难道不应该已经检测到了吗？伦敦帝国学院的流行病学家罗伊·安德森说，不一定。“尚未进行适当的流行病学研究，”他说。它们需要非常庞大且经过仔细整理的阿尔茨海默病患者数据库，其中包括关于症状发展和尸检数据的信息。他和他的团队现在正在研究现有的少量可靠数据库，以梳理出可能将医疗程序与阿尔茨海默病进展联系起来的信号。他说，目前可用的患者数量可能太少，无法得出结论，但随着数据库的增长，可能会出现更明确的答案。
面对如此多的不确定性，一些研究人员和公共卫生机构采取了观望态度。“我们正处于这个故事的开端，”尼科特拉说，“如果现在要传达一个信息，那就是我们需要做更多的工作，看看这是否是一种相关的机制。”美国疾病控制与预防中心和瑞典索尔纳的欧洲疾病预防控制中心表示，他们正在谨慎关注这个问题。
如果进一步的研究确实证实常见的神经退行性疾病具有传播性，那又会怎么样呢？当务之急是为医疗和手术器械制定严格的消毒程序，以摧毁淀粉样蛋白，就像极高温度和刺激性化学物质摧毁朊病毒的方式一样。阿古齐说，资助机构现在应该向研究人员发出呼吁，以开发廉价且简单的消毒方法。“这不是非常吸引人的科学，但却是迫切需要的，”他说。他还担心研究人员使用淀粉样蛋白——尤其是 α-突触核蛋白的安全性。“我做噩梦，梦见我实验室里的某人可能会感染帕金森病，”他说。“在情况不明朗的情况下，我们的首要职责是保护实验室工作人员。”
毒株追寻者
朊病毒和其他淀粉样蛋白之间的相似之处正在打开其他研究途径。朊病毒可以以不同的毒株形式存在——蛋白质具有相同的氨基酸序列，但以不同的方式错误折叠，并具有不同的生物学行为，就像不同毒株的病原病毒可能是具有侵略性或弱毒性一样。20 世纪 90 年代英国 vCJD 的爆发被追溯到受 BSE 污染的肉类，因为朊病毒毒株在两者中是相同的。
在过去的几年里，动物研究表明，存在不同毒株的淀粉样蛋白 β 蛋白和 α-突触核蛋白。2013 年的一篇具有里程碑意义的论文报道称，具有不同 3D 结构的淀粉样蛋白 β 蛋白毒株与两名阿尔茨海默病患者的不同疾病进展有关。罗伯特·泰科是位于马里兰州贝塞斯达国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所的结构生物学家，他领导了这项工作，现在正在研究来自此类患者的更多大脑样本。
巴黎-萨克雷神经科学研究所的生物物理学家罗纳德·梅尔基致力于 α-突触核蛋白毒株的研究，他说，了解病理性淀粉样蛋白种子的结构应该有助于设计与它们结合并阻止它们造成损害的小分子。他的实验室正在设计靶向种子的微肽，并模拟“分子伴侣”分子的区域，这些分子通常与蛋白质结合并帮助它们正确折叠。梅尔基的微肽模拟了这些结合区域，粘附在淀粉样蛋白上以阻止它们进一步聚集。
在研究界，对科林奇论文的许多激动反应归结为语义问题。一些科学家不喜欢将“朊病毒”一词与常见的神经退行性疾病相关的淀粉样蛋白联系起来，也不喜欢将它们的任何特性描述为“类似朊病毒”——因为它带有传染性、致命疾病的含义。“公众对‘朊病毒’这个词有这种看法，”马萨诸塞州波士顿哈佛医学院的阿尔茨海默病研究员布拉德·海曼说，这很重要，即使他们的想法是错误的。“我的一位病人告诉我，自从她的丈夫在媒体上读到这个案例后，就不再拥抱她了——这让我感到难过，”他说。
然而，其他人则认为，将朊病毒和其他淀粉样蛋白视为蛋白质错误折叠和行为不端的单一疾病谱的一部分是有帮助的。这意味着，研究朊病毒疾病和神经退行性疾病的研究人员，直到最近还认为他们的学科是独立的，现在发现自己正在解决共同的问题。
这两个领域都对过早发出警报持谨慎态度，即使他们想知道未来会怎样。朱克半开玩笑地说，他可以想象未来人们会每十年左右去一次医院，用抗体清除大脑中的淀粉样蛋白种子。“然后你就可以再健康十年了。”
本文经许可转载，并于2016 年 3 月 16 日首次发表。