如何阻止下一次病毒大流行

在澳大利亚伍德福德中部一个寒冷的早晨 4:30，车头灯穿透了黑暗的森林，伍德福德是一个位于昆士兰州布里斯班以北 50 英里处的小乡村小镇。数以百计的狐蝠——雄伟的食果蝙蝠，有着大眼睛、蓬松的皮毛和几乎与老鹰翅膀一样宽的翼展——刚刚觅食归来，像巨大的圣诞饰品一样悬挂在树枝上。在它们下方，相当不协调地，一块巨大的塑料布覆盖着地面。这是生态学家团队放置在那里收集动物排泄的尿液和粪便的。

来自布里斯班格里菲斯大学的科学家们正在探测蝙蝠的排泄物，因为一个严重的人类健康问题：瘟疫现在从天而降袭击我们。世界上唯一的飞行哺乳动物蝙蝠携带的病毒已经感染了人类。在过去的几十年里，一系列病毒袭击者——其中许多是致命的——已经在蝙蝠体内或与蝙蝠有关联中被发现：马尔堡病毒、埃博拉病毒、亨德拉病毒、尼帕病毒、SARS-CoV-1、MERS-CoV，以及最近的 SARS-CoV-2。COVID，即最后一种病毒引起的疾病，已在全球造成超过七百万人死亡。蝙蝠来源的病毒似乎以令人不安的频率威胁着我们的健康。

但为什么是蝙蝠？又为什么是现在？经过数十年的寻找线索，并将涉及进化、生态学和气候的难题拼凑在一起，科学家们得出了一个很好的答案。蝙蝠进化出了一种独特的免疫系统，使它们能够与一大群原本有害的病毒共存，这种发展似乎以令人惊讶的方式与它们的飞行能力有关。但是，当人类破坏它们的栖息地和食物，并引发令人不安的气候变化——所有这些最近都同时发生——蝙蝠的免疫系统可能会被拉紧到崩溃的边缘。这些动物再也无法控制病毒。它们迅速增长的微生物种群像雨点般落在其他动物身上，并最终感染人类。

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为了寻找进一步的证据来支持这一假设，以及蝙蝠病毒爆发的早期预警，格里菲斯大学的研究团队去年来到了伍德福德。调查人员正在寻找蝙蝠营养问题的迹象或免疫受损的生物标志物，以及其他指标。生态学家艾莉森·皮尔小心地将塑料布上的蝙蝠尿液水坑转移到试管中。然后她感到有什么硬东西落在了她的背上。“太好了，我刚刚被蝙蝠屎击中了，”她 grimace 着说。第一缕曙光开始穿过茂密的森林树冠。

该团队将在野外花费数年时间，试图找出病毒脱落的原因，这些原因很容易在野生环境中被掩盖。“这种长期研究非常困难，但绝对至关重要，”剑桥大学的传染病生态学家詹姆斯·伍德说，他一直在加纳和马达加斯加的非洲蝙蝠身上研究类亨德拉病毒。2022 年，在《自然》杂志的一篇里程碑式的论文中，记录了环境压力对蝙蝠和疾病传播增加之间的基本联系。它将四分之一个世纪以来的气候变异、森林砍伐和食物短缺与蝙蝠、其他动物和人类病毒感染脉冲联系起来。

该论文的作者之一是康奈尔大学的传染病生态学家雷纳·普劳赖特，她已经研究狐蝠和病毒二十年了。她说，这些原因交织在一起的性质意味着，任何旨在预防未来大流行的公共卫生干预措施都需要解决整个环境结构，而不仅仅是抓住一根线。“阻止森林砍伐和气候变化将有助于解决根本原因，”她说。

2006 年 3 月的一个晚上，普劳赖特在澳大利亚北部尼特米卢克国家公园的丛林中，她感到有些不对劲。她已经在森林树冠下设置了一个精细的网来捕捉狐蝠，然后坐下来盯着天空。当时还是研究生的普劳赖特正在等待她所谓的动物飞行河流——成千上万的动物从栖息地冲出来觅食，随着太阳下山——发出刺耳的尖叫声。“这绝对是壮观的，”她说。“它们是北部地区的角马。”

但是那个黄昏异常安静。普劳赖特几乎找不到涓涓细流的狐蝠，更不用说奔腾的河流了。这非常不寻常。“蝙蝠都去哪儿了？”她回忆起当时在想。

普劳赖特是一个团队的成员，该团队试图了解为什么狐蝠一直在将亨德拉病毒传播给马和人。亨德拉病毒当时已经造成两人死亡，并已导致更多马科动物患病和死亡，威胁着澳大利亚价值数十亿美元的产业。科学家的工作是定期测量野生蝙蝠的病毒感染程度并监测它们的健康状况。

当研究人员最终设法捕获了几只蝙蝠时，他们意识到情况不妙。这些动物又瘦又虚弱；看起来它们好像没吃东西。“蝙蝠基本上处于饥饿状态，健康状况非常糟糕，”普劳赖特说。即使当时正值交配季节刚过，也没有一只被捕获的雌性蝙蝠怀孕。该团队无法在动物体内检测到任何亨德拉病毒遗传物质——这出了名的棘手——但几乎 80% 的蝙蝠体内都含有针对该病毒的免疫系统抗体蛋白。这几乎是前一年测量水平的两倍，这意味着蝙蝠感染了病原体。“这是营养压力可能在增加对病毒感染的易感性方面发挥作用的第一个线索，”普劳赖特说。

普劳赖特和其他人追踪的亨德拉病毒于 1994 年 9 月在昆士兰州布里斯班郊区首次可怕地亮相。在一个凉爽的春日下午，一匹名叫戏剧系列的纯种母马在亨德拉附近的一个围场放牧时开始显得病恹恹的，亨德拉是一个以赛马而闻名的宁静地区。治疗她的马科兽医彼得·里德说，戏剧系列病情迅速恶化，两天后死亡。

几天之内，又有十几匹马生病；它们中的大多数与戏剧系列共用一个马厩。一些很快死亡，其余的被实施安乐死，以防止可能传播给人类。但是已经太晚了，里德说。一周之内，戏剧系列的驯马师出现了类似流感的症状，最终死于呼吸系统和肾功能衰竭。

大约在同一时间，另一次疫情在布里斯班以北 600 英里的麦凯杀死了两匹马。但是病因仍然是个谜，直到它们的主人在 14 个月后去世。医学检查表明，他的死因以及他的马的死因与在亨德拉发起致命袭击的病毒病原体相同。

同一种病毒在相隔 600 英里的两次致命爆发中出现：这种情况为科学家们提供了关于病原体来源的不祥线索。“我们开始考虑病毒是由飞行动物传播的可能性，”当时在澳大利亚动物健康实验室（现在称为澳大利亚疾病预防中心）的传染病专家林发旺说。

但是哪种动物呢？科学家们决定将注意力集中在昆虫、鸟类和蝙蝠身上。这些生物是长长的野生动物名单中的空中成员，其中包括啮齿动物、蛇和有袋动物，野外研究人员一直在捕捉它们，而包括王在内的另一个分子生物学家团队一直在分析它们。他们的目标是查明疾病的来源。现在在杜克-新加坡国立大学医学院的王说，这项工作很快就取得了成果。来自澳大利亚所有四种狐蝠物种的血液样本都含有亨德拉病毒的抗体。在随后的几年里，该团队设法从蝙蝠身上分离出病毒，并获得了其基因组的完整序列。

这一发现将注意力集中在蝙蝠作为病毒携带者上，此后科学家们发现了数十种蝙蝠传播的病原体。例如，他们了解到蝙蝠是尼帕病毒的载体，该病毒在 1998-1999 年杀死了约 100 人，并导致马来西亚扑杀了 100 万头猪。在 2005 年 SARS 爆发之后，王和他在中国、澳大利亚和美国的同事在《科学》杂志上报道说，蝙蝠也可能是新传染病的来源。

这些发现提出了一个难题。尼帕病毒、亨德拉病毒和其他病毒会使人类和其他动物生病，通常会造成毁灭性的后果，但蝙蝠似乎能很好地耐受它们。王想了解为什么会这样。当他意识到人们对蝙蝠的了解是多么少时，他感到震惊。“这就像踏入了一个虚空，”王说。“我们对蝙蝠免疫力的理解几乎为零。”这是一个从 2000 年代初开始，他和另一批科学家开始填补的空白。

2008 年，澳大利亚政府授予王一项令人垂涎的蓝天研究资助，该资助授予那些被认为走在突破性发现道路上的科学家。在五年内花费约 200 万美元，他可以做任何他想做的事。他心中只有一件事。“我想成为世界上第一个对蝙蝠基因组进行测序的人，”他说。他没有想到的是，这项努力将导致蝙蝠不寻常的免疫系统与它们更不寻常的进化之间产生令人着迷的联系。

在现存的约 6400 种哺乳动物物种中，蝙蝠是唯一会飞的物种。超过五分之一的哺乳动物物种是蝙蝠——它是该纲中最多样化的类群之一，仅次于啮齿动物。蝙蝠的寿命非常长。有些蝙蝠只有几克重，但可以活到 40 岁，相当于人类活了近 1000 年。尽管寿命如此之长，但蝙蝠很少患癌症。

唯一会飞的哺乳动物何时以及如何进化出翅膀并飞上天空仍然不清楚。纽约市美国自然历史博物馆的哺乳动物学家南希·西蒙斯说，最古老的蝙蝠化石“具有飞行生物的所有特征”，可以追溯到 5250 万年前，他研究了这些来自今天怀俄明州保存完好的骨骼。化石上的翅膀和其他飞行特征的迹象表明，这些动物独特的升空之路在数百万年前就开始进化，并且该谱系可能在 6600 万年前小行星撞击地球之前就与其他哺乳动物物种分离了，那次撞击消灭了恐龙和全球约 70% 的物种。

西蒙斯说：“飞行的优势是巨大的，因为你可以覆盖比类似大小的不会飞的动物大得多的区域。”“它开辟了一整套新的资源，这些资源是那些不会飞的动物无法获得的。”本质上，蝙蝠变成了“夜晚的鸟”，占据了与鸟类相同的许多生态位，但通过夜间活动避免了与它们的竞争。

这种高空飞行的生活方式需要大量能量。在飞行中，某些种类的蝙蝠的新陈代谢率会提高 15 倍以上。体温可以从大约 95 华氏度升至 104 华氏度，它们的心率可以从静息时的每分钟 200 到 400 次加速到 1100 次。从它们的栖息地，它们经常在一夜之间飞行数十英里去觅食。一些迁徙物种可以从它们的夏季栖息地迁徙到冬季栖息地，行程可达 1240 英里。如此大量的能量消耗会释放出大量的代谢副产物，例如受损的 DNA 和高度活泼的化学物质。这些物质会引发类似于微生物感染引起的炎症反应。“蝙蝠必须有一个有效的系统来处理飞行带来的损害，”王说。“这一切都与损害控制有关。”

凭借他的蓝天资助，王开始系统地研究蝙蝠在生理上与其他哺乳动物有何不同——这个问题在当时被认为是深奥的。通过与 BGI 合作，BGI 是一家中国基因组学公司，该公司已经对水稻和巨型熊猫等生物的基因组进行了测序，王和他的同事们首次有机会阅读两种蝙蝠的“基因书”：一种小型食虫物种（大卫鼠耳蝠），来自中国北部和俄罗斯，以及一种大型食水果的黑狐蝠（指狐蝠），来自澳大利亚。“这就像中了头奖，”王说。该团队在 2013 年的《科学》杂志上撰文报道说，与其他哺乳动物（如小鼠和人类）相比，蝙蝠拥有更多负责修复 DNA 损伤的基因——这可能使飞行生物更擅长修复高代谢引起的分子磨损。

还有一些有益的基因缺失。例如，王的团队测序的两种蝙蝠物种的基因书中都丢失了几页“页”——在更接地气的哺乳动物中发现的基因——这些基因编码某些免疫系统蛋白质。这些蛋白质有助于检测入侵生物并启动炎症反应。这种情况听起来可能违反直觉：缺乏这些基因难道不会使蝙蝠更容易受到感染吗？科学家们认为不会；通常是针对病原体的免疫学过度反应，而不是病原体本身，会杀死宿主。（在疫情初期，COVID 的一个致命方面是免疫学过度反应的“风暴”，它对器官造成了无法修复的损害。）“这是蝙蝠如何应对感染的第一个诱人线索，”王说。

关于当这种精细的感染控制系统出错时会发生什么情况的提示来自早期的蝙蝠监测研究：当动物脱落更多病毒时，其他物种开始生病。2011 年 6 月，亨德拉疫情袭击了澳大利亚昆士兰州和新南威尔士州的马匹。到当年 10 月，约有 20 多匹马死亡，这可以追溯到狐蝠的 18 次单独的病毒传播。“这是前所未有的，”格里菲斯大学绍斯波特校区的生态建模专家哈米什·麦卡勒姆说。自 1994 年首次亨德拉疫情爆发以来，仅发生了 14 次传播事件。

大约在同一时间，由皮尔（后来将在伍德福德采集样本）领导的一个团队发现了另一种令人不安的现象：蝙蝠正在脱落大量亨德拉病毒以外的病毒。自 2010 年 11 月以来，她的同事们每月从狐蝠（主要是黑狐蝠和灰头狐蝠（灰头狐蝠））的栖息地收集尿液样本。他们的研究表明，蝙蝠种群通常携带多种低水平的病毒。但病毒水平往往在寒冷干燥的冬季（6 月至 8 月之间）上升，此时病毒传播的风险会增加。

在 2011 年冬季，包括亨德拉病毒、其近亲雪松病毒和芒格尔病毒（也可能感染人类）在内的八种病毒的水平在昆士兰州蝙蝠尿液样本中达到峰值。皮尔说，这种激增并没有发生在随后的冬季或维多利亚州，维多利亚州没有马匹亨德拉病毒感染的报告病例。“那时才清楚，狐蝠在离散脉冲中同时脱落多种病毒，”普劳赖特说，他与皮尔和麦卡勒姆合作进行了这项研究。这种脉冲似乎与马匹感染的时间相吻合。因此，病毒脱落的增加似乎是跨物种传播的关键步骤和哨兵指标。

对于科林斯堡科罗拉多州立大学的蝙蝠免疫学家托尼·肖恩茨来说，病毒脱落的水平与病原体及其蝙蝠宿主之间所谓的免疫缓和密切相关。“这是一种病毒和宿主有效地相互说‘如果你不打扰我，我就不会打扰你’的关系，”他说。

有两种策略可以维持缓和。一种策略通常需要持续表达免疫系统信号，这些信号通常仅在动物被病原体入侵时才在其他哺乳动物中开启。在某些蝙蝠物种中，这包括 I 型干扰素（一组被认为是抵抗病毒感染的第一道防线的信号分子）和热休克蛋白（在其他动物中，这些蛋白是在应激反应中诱导产生的）。广州国家实验室蝙蝠病毒学专家周鹏说：“蝙蝠始终处于‘准备战斗’的状态。”“这有助于控制病毒。”

另一种策略是仅产生最小的炎症，避免可能损害器官的过度反应。肖恩茨指出，即使在感染病毒时，蝙蝠也只表现出很小的组织炎症迹象。这种受到抑制的反应可能会使蝙蝠容易受到病毒的攻击，但“准备战斗”的免疫系统组件通常会以更有针对性、更精确的反击来处理入侵者，这种反击会针对病毒，而不是它们所在的器官。“它们在防御中从不过度，”肖恩茨说。

这种经过长期发展形成的微调的相互作用，是蝙蝠和病毒学会共存的结果，可以解释蝙蝠在不生病的情况下携带病毒的非凡能力。“这一切都与阴阳有关，”王说。“但平衡可能会被打破。”

环境变化可能会打破平衡。这可能就是 2011 年格里菲斯大学团队采样的蝙蝠身上发生的事情。数十年的研究表明，食物供应量可以预测病毒脱落。自 2006 年以来，科学家们每年多次对昆士兰州几个狐蝠栖息地觅食半径范围内的环境条件进行详细评估。他们发现，这些地点的桉树林在夏末提供了最丰富的食物资源——尤其是营养丰富的花粉和花蜜。食物量在冬季月份降至最低点，此时亨德拉病例可能会增加。

特别引人注目的是病毒脱落水平和马匹感染与食物供应量之间的相关性有多好。当食物难以找到时，蝙蝠往往会脱落更多病毒，马匹感染人数也会激增。但是当食物充足时，与病毒相关的问题就会减少。事实证明，食物的涨落受到前几个月或几年中被称为厄尔尼诺-南方涛动 (ENSO) 的气候变异模式的影响。ENSO 在两种状态之间摇摆：厄尔尼诺现象，即热带中太平洋和东太平洋的地表水异常温暖时，会导致澳大利亚出现炎热干燥的年份。拉尼娜现象，即海水异常凉爽时，会导致陆地天气更加潮湿。最近的研究表明，全球变暖可能使这种转换更加强烈和频繁。

2011 年——科学家们发现病毒脱落和马匹感染大幅增加的那一年——澳大利亚正从两个强烈的厄尔尼诺年走出来。干旱给蝙蝠造成了长期的食物短缺，因为桉树没有开花。“周围几乎没有花蜜，”麦卡勒姆说。“蝙蝠可能正在挨饿。”2010 年冬季的食物供应量降至科学家研究的整个时期内的最低点之一。

这些发现也与普劳赖特在 2006 年春天在尼特米卢克看到的景象一致：饥饿且不健康的蝙蝠，以及大量有亨德拉病毒感染迹象的蝙蝠。那段时间之前发生了一场严重的旋风，减少了食物供应量。科学家们怀疑，食物短缺和营养不足，可能因日益不稳定的 ENSO 而加剧，可能已经扰乱了动物免疫系统的平衡，导致病毒感染、复制和脱落水平升高。

但 ENSO 并不是狐蝠食物短缺的唯一罪魁祸首。几十年来，该物种一直遭受栖息地丧失的困扰。普劳赖特的团队发现，到 1996 年，为动物提供冬季栖息地的 70% 的森林被砍伐和清理，主要是为了农业、采矿和城市发展。到 2018 年，剩余栖息地中近三分之一已经消失——通常没有适当的监管批准，普劳赖特说。她补充说，未来十年还将有数百万英亩的土地被清理，这使得澳大利亚成为世界上最严重的森林砍伐国之一。她共同撰写的 2022 年《自然》杂志论文强调了环境变化与病毒活动波动之间的相关性，该论文表明，当残余森林中出现意想不到的冬季开花脉冲时，亨德拉病毒的脱落会减少。开花为狐蝠提供了营养，最有可能改善了它们的健康状况和控制病毒的能力。

发展和觅食栖息地丧失的总体趋势正在迫使狐蝠迁徙到城市和农业景观中。它们会搜寻杂草以及遮荫树和观赏树的叶子等食物，这些食物营养价值较低，难以消化，甚至可能有害。“这是一种要么饿死，要么找到新食物来源的选择，”普劳赖特说。“它们真的只是在努力生存。”在城市化剥夺动物营养的同时，也使它们更接近马和人类。这两种趋势都增加了病毒传播的可能性。普劳赖特和她的同事发现，截至 2010 年，马匹亨德拉病毒感染事件中，有三分之二以上发生在城市环境中蝙蝠群落的觅食区域内。

加纳阿克拉大学的疾病生态学家理查德·苏伊雷说，澳大利亚当然不是唯一一个将蝙蝠赶出传统栖息地的国家。在非洲，苏伊雷的团队在稻草色果蝠（稻草色果蝠）中发现了越来越多的类亨德拉病毒，并且还发现，在城市居民区森林砍伐地区或蝙蝠群落附近的猪已经被这些病毒感染。“这非常令人震惊，”他说。这与其他研究结果一致，这些研究表明，跨物种病毒传播可能比以前认识到的更频繁地发生。

越来越清楚的是，飞行哺乳动物疾病的出现与几个要素的结合有关。病毒库（例如蝙蝠群落）必须被感染，蝙蝠必须脱落大量病毒。环境——包括温度和降水水平等因素——必须支持病原体的存活。感染受害者（如马和人）必须与蝙蝠或它们脱落的病毒接触。“所有这些事情都必须结合在一起才能形成完美的风暴，”普劳赖特说。

厄尔尼诺现象、全球变暖和栖息地丧失共同促成了这种结合，而且频率越来越高。一些研究人员怀疑，这种组合也可能促成了 COVID 的出现，尽管对该疾病起源的调查仍在进行中。如果食物短缺的联系继续成立，科学家们或许能够通过模拟生态因素、气候条件和蝙蝠生理学来预测病毒脱落的风险。环境联系也可以进行测试，以了解它如何影响其他蝙蝠传播病毒的传播——尤其是尼帕病毒，尼帕病毒是世界卫生组织十大优先研究疾病之一。该病毒的致死率高达四分之三，并且与亨德拉病毒不同，它能够人际传播，自 1998 年出现以来，该病毒已在南亚和东南亚造成频繁爆发。

新的发现还指出了降低疾病出现风险的方法。一种方法是种植冬季开花的树种，在食物短缺往往发生时，并在远离人类居住区的地方种植。这可以为狐蝠提供急需的觅食栖息地。科学家们说，这可以使动物保持健康，并在一年中脆弱的时期远离城市环境。“这是通过栖息地保护来维护公共健康，”麦卡勒姆说。皮尔的团队正在努力识别蝙蝠营养和健康状况恶化的生物标志物，这些生物标志物可以作为病毒脱落的早期预警。这些标记将使研究人员能够微调计算机模型，从而预测栖息地变化，这些变化会增加病毒传播的风险。

最终，疾病风险、栖息地丧失和气候变化都是 21 世纪人类面临的同一巨大挑战的相互关联的要素。然而，国际倡议通常是分别应对这些挑战的，香港大学的生态学家艾丽斯·休斯说。例如，世卫组织成员国在过去三年中谈判达成的协议，并计划于 2025 年 5 月最终确定，其中几乎没有条款将生物多样性丧失和全球变暖纳入其预防大流行的战略。“这是一个错失的机会，”休斯说。一个充满希望的迹象是 2024 年联合国生物多样性公约缔约方大会提出的全球行动计划。该计划旨在解决环境退化、野生动物开发和病原体出现之间的联系。

2006 年 3 月那个晚上失踪的狐蝠将普劳赖特引向了许多导致疾病风险升高的相互关联的要素。此后，病毒传播不仅与蝙蝠的行为有关，这一点已经变得非常清楚。它还与人类的行为以及我们与自然界日益紧张的关系密切相关。修复这种关系将需要协调一致的全球行动。这些任务从来都不容易，但成功的益处是降低大流行风险，并改善在地面上行走和在空中飞行的哺乳动物的健康。

本次报道由阿尔弗雷德·P·斯隆基金会资助。