新的阿尔茨海默病与空气污染的关联

我在墨西哥城的第一天很艰难。雾霾太浓了，以至于我爬到酒店房间的楼梯时喘不过气来。我已经准备好迎接高海拔和稀薄空气带来的头痛，但我没有准备好迎接空气如此污浊，也没有准备好迎接布满血丝的眼睛和灼痛的肺部。

墨西哥城大都会区在 1992 年被联合国宣布为世界上污染最严重的都市，它一直努力改善其空气质量。在某种程度上，它做到了：这座城市为其绵延数英里的自行车道和葱郁的公园感到自豪是理所当然的。然而，随意瞥一眼朦胧的地平线就会发现，这些努力还不够。该地区的大部分日子里，空气中烟尘颗粒的水平都大大超过了世界卫生组织设定的标准，其他污染物的含量也偏高。墨西哥城拥堵着超过 960 万辆汽车和估计 5 万个烟囱，浸泡在一种已知的会腐蚀人类肺部和心脏的有毒混合物中。现在许多科学家都认为，这种污染也会损害大脑。

2018 年，一项研究在 30 多岁和 40 多岁的墨西哥城居民的大脑中发现了已知是阿尔茨海默病标志的病变——比正常情况下可以检测到该疾病的迹象早几十年——并将这种损害与暴露于该城市糟糕的空气联系起来。进行这项研究的来自墨西哥和美国机构的研究人员还发现，在婴幼儿中也存在这种可怕损害的早期形式。墨西哥城不是唯一一个将糟糕的空气与阿尔茨海默病联系起来的地方。就在几年前，哈佛大学的一个科学家团队发布了一项针对美国东北部 50 个不同城市 1000 万 65 岁及以上医疗保险受益人的大型研究数据。研究人员报告称，暴露于特定空气污染物与多种神经退行性疾病（包括阿尔茨海默病）之间存在很强的相关性。

支持科学新闻报道

如果您喜欢这篇文章，请考虑通过以下方式支持我们屡获殊荣的新闻报道 订阅。通过购买订阅，您正在帮助确保有关塑造我们今天世界的发现和想法的具有影响力的故事的未来。

英国、台湾和瑞典等其他国家的研究也发现了类似的结果。“空气污染正在成为阿尔茨海默病研究中最热门的领域之一，”德克萨斯大学圣安东尼奥分校的神经生物学家、《阿尔茨海默病杂志》主编乔治·佩里说。佩里说，在科学家们花费数十年时间专注于遗传学和称为 β-淀粉样蛋白的受损蛋白质片段的积累作为该疾病的病因的领域中，现在许多专家都认为空气污染起着重要作用。加州大学欧文分校的毒理学家、环境毒素专家正志·北泽也赞同这一评估。“遗传学在阿尔茨海默病研究中非常重要，多年来几乎没有人愿意关注基因以外的东西，”他说。“但在过去三四年里，将空气污染与认知衰退联系起来的论文数量激增。”对于最常见的阿尔茨海默病类型，即迟发性阿尔茨海默病，研究人员现在估计，至少 40% 到 65% 的风险涉及非遗传因素，如生活方式和有害的环境暴露。空气污染是主要因素之一。

这种担忧的大部分集中在直径约为人类头发丝三十分之一的空气传播的有毒液滴或固体颗粒上。被称为细颗粒物（因其特定尺寸而称为 PM 2.5），它通常来自汽车和卡车以及发电厂燃烧石油和天然气，以及燃烧煤或木材。这些颗粒被深深吸入肺部，并可以迅速进入血液。科学家们已经证明，当 PM 2.5 以这种方式进入人体时，它会对人类的呼吸系统和心血管系统造成严重破坏，导致癌症、心脏病发作、中风和过早死亡。

科学家们曾经认为，血脑屏障可以保护大脑免受类似的伤害。血脑屏障是排列在大脑血管内壁的紧密排列的细胞网络，可防止有毒物质从血液进入脑组织。不幸的是，现在有令人信服的证据表明，PM 2.5 可以并且确实通过两条途径进入大脑。首先，这些颗粒可以改变血脑屏障本身，使其更容易渗透污染物。其次，这些颗粒可以完全绕过屏障，从鼻子滑入嗅觉神经，然后到达大脑中称为嗅球的部分。事实证明，大脑并没有比任何其他器官更能免受空气污染的无情侵袭。

高暴露

最近许多将空气质量差与脑部疾病联系起来的研究工作都源于莉莲·卡尔德隆-加尔西杜埃斯（Lilian Caldern-Garcidueas）的早期研究，她是一位蒙大拿大学的内科医生和神经病理学家。卡尔德隆-加尔西杜埃斯出生并成长在离墨西哥城不远的一个小镇，几十年来一直研究该地区污浊空气对健康的影响。在 21 世纪初，她检查了 40 只在墨西哥城污染最严重的地区游荡的狗，并在它们的大脑中发现了类似阿尔茨海默病的病理学。这一发现促使她开始研究居住在类似社区的人类的大脑。她所看到的——早在 11 个月大的儿童和婴儿的大脑中就出现了与阿尔茨海默病相关的蛋白质——让她感到震惊。“暴露于空气污染，”她在 2008 年写道，“应被视为阿尔茨海默病的风险因素”，特别是对于那些有遗传易感性的人。

卡尔德隆-加尔西杜埃斯的结论得到了其他科学家的证实。波士顿大学公共卫生学院副教授詹妮弗·韦夫（Jennifer Weuve）领导了美国首批针对空气污染与脑部疾病之间联系的调查之一，并在 2012 年发表了研究结果。“我们发现了关于衰老的大脑与空气污染之间关系的两个线索，”她说。“第一个是空气污染对心血管系统的影响——心脏病发作和中风。大脑依赖于血液循环，因此自然而然地引起了人们对大脑也受到影响的担忧。第二个线索比较微妙。毒理学家对暴露于高浓度悬浮颗粒空气中的动物进行了一些良好控制的研究，发现这些颗粒进入了大脑。其中一些颗粒含有已知的神经毒素，如锰。我们知道这不会是好事。”

此后，越来越多的流行病学证据表明空气传播颗粒物存在问题。2018 年，《英国医学杂志》发表了一项针对约 13.1 万名 50 至 79 岁伦敦居民的研究，结论是，在观察的八年中，暴露于空气污染最严重的人最有可能被诊断出患有痴呆症。阿尔茨海默病与 PM 2.5 颗粒之间的联系尤其强烈。一项针对近 10 万名台湾居民的研究发现了类似的结果。瑞典的研究人员得出结论，即使在没有该疾病遗传标记的人群中，空气污染也会增加痴呆症的发病率。多伦多大学的科学家们调查了加拿大安大略省的 660 万人，发现居住在主要道路 50 米范围内（细颗粒污染物浓度非常高）的人患痴呆症的可能性比居住在距这些道路 200 米以上的人高 12%。

从空气到大脑

当然，流行病学研究有局限性。要求人类在数月或数年的时间内故意暴露于污染空气是不道德的。这种限制使得难以进行对照研究，以消除除空气污染之外的许多其他可能使某些地区居民易患阿尔茨海默病和其他形式痴呆症的因素。

“在理想的世界中，每个人都会佩戴空气污染监测仪，以便我们可以获得有关其暴露情况的实时数据，”韦夫说。“但这不是一个完美的世界。因此，我们与专家合作构建估算模型。这还不够。就阿尔茨海默病而言，重要的是慢性的长期暴露，我们甚至没有阿尔茨海默病患者的全球登记处，更不用说跟踪人们在患上该疾病之前的许多年的资源了。因此，很难确定因果关系。”事实上，在世界上的某些地区，空气污染非常严重，以至于人们在出现迟发性阿尔茨海默病症状之前很久就死于心脏病。

为了更好地掌握因果关系，科学家们转向动物模型，寻找可能构成认知衰退与各种类型和数量的空气污染之间联系的生物学机制。2015 年，北达科他大学医学院和健康科学学院生物医学科学系主任、神经退行性疾病专家科林·库姆斯（Colin Combs）神经生物学家将含有不同浓度颗粒物污染的空气泵入装有基因相同的实验鼠的笼子中，时间长短不一。他了解到，暴露时间越长，造成的损害就越大。“我们的发现支持了这样一种理论，即长期暴露于空气传播的颗粒物有可能改变大脑并促进早期阿尔茨海默病样病理学的发展，”他说。2018 年，洛杉矶西达斯-西奈医疗中心（Cedars-Sinai Medical Center）的科学家及其同事报告称，来自污染空气的重金属不仅在短短几个月内就进入了实验鼠的大脑，而且似乎还激活了引发神经退行性疾病和癌症的基因。

空气污染也可能直接与某些与阿尔茨海默病相关的基因变异相互作用，从而加速已经有遗传易感性的人的大脑衰老和神经退行性变。并非所有患有迟发性阿尔茨海默病的人都具有这些遗传标记，但许多人都有，基因-环境相互作用的组合拳似乎特别有效。南加州大学的临床心理学家玛格丽特·加茨（Margaret Gatz）解释说，污染和其他因素对血管系统的损害与阿尔茨海默病和其他形式的痴呆症的风险增加有关，尤其是在那些有遗传倾向患上该疾病的人群中。“有大量证据表明，血管风险因素对于 APOE 基因 APOE4 变异的携带者来说更危险，”她说。“出于这个原因和其他原因，许多研究都集中在该疾病的遗传风险上，而几乎忽略了生活方式和环境因素。”

空气污染物中的有毒物质进入大脑后所起的作用与关于阿尔茨海默病相关损害发展方式的几种观点非常吻合。罗切斯特大学医学中心的神经毒理学家黛博拉·科里-斯莱克塔（Deborah Cory-Slechta）说，在动物和人类中，这些污染物都会促使来自小胶质细胞（大脑中的常驻免疫哨兵）释放细胞因子。细胞因子是帮助调节免疫和炎症的信号分子。在正常情况下，这种反应可以帮助保护大脑免受外界入侵者的侵害。但长期暴露于污染空气会导致促炎性细胞因子过度产生和慢性炎症，从而导致神经细胞死亡。“超细颗粒似乎是这一过程中最重要的因素，”科里-斯莱克塔说。

她还指出，很难确定这些颗粒的具体成分。“首先，我们几乎没有关于它们的历史数据，因此很难判断它们在环境中的相对水平。其次，它们包含许多不同的物质，我们倾向于将它们归为一类，”这使得很难知道具体是什么在造成负面影响。

来自化石燃料和其他来源燃烧产生的颗粒物污染包含数百种物质，从二氧化硫和氮氧化物等有毒气体到汽车和卡车的刹车片、轮胎和离合器排放的粉尘。科里-斯莱克塔说，这些污染物往往会在大脑中积累多年，这可能有助于解释为什么阿尔茨海默病通常是一种老年病。但是，她补充说，关于究竟有哪些物质从空气中进入大脑——尚不清楚所有这些物质是否都会进入大脑——以及哪些物质会引起麻烦，还有许多未知数。“我们确实知道的是，大脑需要铁、锌、铜和其他金属，但需要达到特定水平。当超过该水平时会发生什么？”她问道。“我们知道过多的铁会导致氧化应激和神经退行性变。我们也知道，有些污染物，如铝，在大脑中没有发挥任何重要作用，但往往会在那里积累并引发炎症反应。坦率地说，我认为我们应该更仔细地研究一下。而且不仅仅是金属。有机污染物也可能与神经退行性疾病有关。”

一种此类有机污染物是脂多糖，这是一种从污水处理厂和其他来源排放的细菌中释放出来的大分子。科学家们发现，这些分子可以附着在颗粒物上，并在吸入后引起肺部的炎症反应。在动物研究中，脂多糖和其他有机物也被证明会引起大脑的炎症和相关的认知退行性变。

颗粒物和记忆力丧失

南加州大学的内科医生和流行病学家陈久泉（Jiu-Chiuan Chen）专门研究大脑中的空气传播污染物，他说，尽管个别物质的影响仍在争论中，但混合物的总体影响显然与大脑损伤和认知问题有关。陈是去年发表在《大脑》杂志上的一项研究的合著者，该研究发现，细颗粒物污染、大脑结构变化和老年女性的记忆力丧失之间存在明显的联系。陈和他的合作者使用神经影像学和认知测试来测量大脑变化和记忆力，以及一种结合了两种环境空气质量数据来源的数学模型。

“我们发现，污染物暴露程度最高的女性表现出情景记忆的早期衰退，”他说。这种类型的长期记忆涉及回忆以前的经历以及事件发生的时间和地点以及相关的情绪。陈在这些女性身上检测到的衰退出现在临床前期——在任何阿尔茨海默病实际症状出现之前——并且独立于受试者的心血管状况。阿尔茨海默病研究已经确定，情景记忆衰退的人患上晚期疾病的风险非常高。

“有超过 10 项研究将晚年暴露于空气污染与痴呆症联系起来，”陈说。“那里的证据非常令人信服。早期生活中的暴露是否也是一个因素，我们尚不清楚。但在动物研究中，毒理学家从早期生活开始暴露，观察病理变化并发现问题。看起来小颗粒可以加速淀粉样蛋白沉积过程，但我们尚不确定这是否发生在人类身上。并且可能存在遗传成分——也就是说，有些人可能比其他人更容易受到污染的影响。可能有一部分个体特别容易受到影响，并且可能面临更大的风险。我们的研究尚无足够的力量来解决这个问题，但我相信我们会解决的。”

降低风险

几位科学家说，虽然这种疾病仍然是全球数百万人面临的恐怖，但关于空气污染的这些发现中还是有一些令人鼓舞的消息：人们可以采取行动来降低危害。乔治华盛顿大学的流行病学家梅琳达·鲍尔（Melinda Power）专注于识别认知衰退和痴呆症的可改变风险因素，她说，到目前为止，大多数药物都没有帮助患者。“因此，目前，通过减少环境和生活方式因素进行预防似乎是我们最好的选择，”她说。“而空气污染暴露看起来[可能非常重要]。”

密歇根大学的流行病学家凯利·巴库尔斯基（Kelly Bakulski）说，关于大脑损伤的证据是加强空气质量控制的有力论据。“这是一个真正充满希望的领域，”他说。“与我们的基因不同，环境因素是我们可以控制的事情——从我们的社区中消除这些污染物将不会产生不良影响，而且会产生许多积极影响。”

此外，加茨说，简单的生活方式改变可以有所帮助。“体育锻炼已被证明可以降低风险，”她说，这既是因为它可以增加大脑的血液流动，也是因为它会增加脑源性神经营养因子的水平，脑源性神经营养因子是一种促进脑细胞生长和维护的蛋白质。

了解这种疾病造成的破坏，现在是认真对待这些改变的时候了。“我们有能力做到这一点，”巴库尔斯基说，“而且考虑到不这样做的风险，我们必须这样做。”