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每年，有 400 万人参观加利福尼亚州的约塞米蒂国家公园。大多数人带回照片、明信片和偶尔的晒伤。但是今年夏天，两位不幸的游客得到了非常不同的纪念品。他们感染了瘟疫。
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这种典型的中世纪疾病由鼠疫杆菌引起，最常通过跳蚤叮咬传播，每年仍在美国西部零星出现一些病例，根据美国疾病控制与预防中心的数据。其历史记录更为可怕。公元 541 年至 543 年的查士丁尼瘟疫摧毁了地中海地区近一半的人口，而中世纪的黑死病则导致三分之一的欧洲人丧生。
现在，研究人员开始揭示瘟疫令人惊讶的遗传历史。一系列发现表明，仅仅少数基因变化——这里一个蛋白质的改变，那里一个基因的突变——就可以将一种相对无害的胃部细菌转变成一种能够杀死大陆大部分人口的大流行病。
这些研究中最新的一项，于 6 月发表，发现获得一个名为pla的基因使鼠疫杆菌具有引起肺炎的能力，导致一种瘟疫形式，这种瘟疫具有致命性，几乎会杀死所有未接受抗生素治疗的感染者。此外，它也是已知最具传染性的细菌之一。“鼠疫杆菌是一种非常厉害的病原体，”弗拉格斯塔夫北亚利桑那大学的微生物学家保罗·凯姆说。“单个细菌就可能导致小鼠患病。很难找到比这更厉害的毒性了。”
导致现代瘟疫的基因改造被认为发生在相对较近的进化史上，大约在 1,500 年到 20,000 年前之间。但上个月，一项发现宣布可以将瘟疫的历史追溯到人类出现之前。科瓦利斯俄勒冈州立大学的生物学家乔治·波伊纳 Jr.发现，一块包裹在琥珀中的 2000 万年前的跳蚤的喙上有类似瘟疫的细菌，这可能是鼠疫杆菌的祖先。虽然尚未对该细菌进行明确鉴定——甚至可能无法鉴定——但黑死病的古老祖先可能有助于揭示一段痛苦进化历程的最早步骤，并可能有助于确定最致命的变化发生在何时。
跳蚤搭便车
只要有瘟疫，就有人试图弄清楚它从何而来。瘟疫似乎以繁荣与衰退的周期出现，突然爆发引起大规模流行，然后消退，有时会持续数百年。突如其来的死亡爆发且没有明显原因，往往会引发与超自然力量相关的理论。
现实情况几乎同样引人注目。最近的基因研究已将瘟疫的进化前体追溯到相对无害的胃肠道病原体小肠结肠炎耶尔森菌，它只会引起轻微腹泻。“有些人甚至不知道自己感染了，”西北大学的生物学家温德姆·莱瑟姆说，他一生都在研究瘟疫杆菌。“鼠疫杆菌可以在三天内杀死你，而只需进行少量改变即可实现这种转变。”
而且，这些变化发生在不久之前。在最近的几项研究中，研究人员比较了来自两次大流行的瘟疫细菌样本。从伦敦瘟疫坑和德国查士丁尼瘟疫时期的坟墓中回收的鼠疫杆菌 DNA 结果基本相同。此外，来自世界各地现代瘟疫受害者的细菌样本显示变异非常小。这些发现表明，鼠疫杆菌尚未有时间积累大量突变。“鼠疫杆菌是一个如此年轻的物种，以至于瘟疫菌株之间的遗传多样性非常小，即使是来自历史墓地的菌株也是如此，”美国国家过敏和传染病研究所的瘟疫研究人员乔·欣内布施说。这种细菌的致命适应仅有几千年的历史。
但这些适应是什么呢？2004 年，一个国际研究团队发表了瘟疫祖先小肠结肠炎耶尔森菌的第一个完整基因序列。当他们将其与鼠疫杆菌进行比较时，他们发现两者之间的大部分差异是所谓的“中性突变”，即没有改变鼠疫杆菌性状的变化。
只有少数微小的变化引人注目。第一个变化就像给鼠疫杆菌一张细菌最喜欢的交通工具——跳蚤——的全程通行证。小肠结肠炎耶尔森菌不能在跳蚤身上传播，这使得它的传染性远低于其现代后代。欣内布施解释了它为什么不能以这种方式移动：小肠结肠炎耶尔森菌对跳蚤是致命的，会导致腹泻，杀死近一半的跳蚤。另一方面，鼠疫杆菌只会使跳蚤患上轻微疾病。
为了找出细菌中是什么物质导致跳蚤生病，欣内布施和博士后伊曼·乔伊卡将小肠结肠炎耶尔森菌切成小块并喂给跳蚤。只有食用细菌保护层的跳蚤才会生病，因此毒药一定位于那里。
进一步的侦查工作于 2014 年在PNAS上发表，揭示罪魁祸首是一种名为脲酶的蛋白质。这种蛋白质存在于小肠结肠炎耶尔森菌中，但基因突变阻止了鼠疫杆菌产生它。当乔伊卡和欣内布施将功能性脲酶基因副本重新插入鼠疫杆菌，并将这些基因工程改造的瘟疫微生物喂给跳蚤时，这些微小的节肢动物就像吃下小肠结肠炎菌一样生病。“这表明非常微小的变化会产生巨大的影响，”欣内布施说。
凝血抑制剂
但跳蚤只是瘟疫发展故事的一部分。当欣内布施研究脲酶时，莱瑟姆正在研究另一种微小的基因变化，这种变化使瘟疫能够击败人体的主要防御机制之一：血凝块。
当跳蚤叮咬肉体时，人体会通过凝结血液来阻止出血并促进愈合。如果瘟疫细菌被困在血凝块中，它就无法繁殖并将其自身传播到新的宿主体内。莱瑟姆表明，鼠疫杆菌具有其祖先所缺乏的名为pla的基因。该基因编码一种有助于溶解血凝块的蛋白质。没有血凝块，细菌就可以自由传播到最近的淋巴结，在那里它可以复制数十亿个自身副本。
莱瑟姆的工作发表在科学杂志上，表明pla是肺鼠疫所必需的，肺鼠疫是一种可以在人与人之间传播的瘟疫形式，可以在 24 小时内杀死宿主。但莱瑟姆不知道pla是否是唯一必要的因素。他转向了几种鼠疫杆菌的祖先菌株，这些菌株继续在中国和中亚高原的啮齿动物中传播，这可能是该细菌的祖先家园。这些菌株提供了小肠结肠炎耶尔森菌和现代鼠疫杆菌之间的中间版本。更重要的是，这些特定的菌株中有些缺乏pla。
当莱瑟姆和博士后丹尼尔·津布勒测试不含pla的祖先菌株时，他们发现这些菌株无法引起肺鼠疫。但是，当他们添加pla，同时保持其余 DNA 不变时，这些菌株很容易引起肺鼠疫。当他们从现代鼠疫杆菌菌株中去除pla时，细菌失去了引起肺炎的能力。莱瑟姆、津布勒及其同事于今年 6 月在自然通讯杂志上发表了他们的研究结果。
“我们发现了鼠疫杆菌可能引起呼吸道疾病的最早状态。一旦它有了pla，它就可以迅速生长并引起肺炎，”莱瑟姆说。
鼠疫杆菌不仅仅是获得了pla；这种细菌还改变了它。一个偶然的突变改变了pla中的一个氨基酸，这通过允许细菌更深入地渗透到体内，大大提高了其毒力。一旦到达那里，它就可以复制更多自身副本，从而更可能传播给另一个人，无论是通过咳嗽还是跳蚤叮咬。
这些发现改变了研究人员对肺鼠疫的看法。引起肺炎的能力被认为是鼠疫杆菌致命武器库的最后时刻才添加的。莱瑟姆的研究表明，鼠疫杆菌很早就获得了pla，从而获得了引起肺炎的能力。pla中的突变发生在之后，将一种能够引起局部疾病爆发的细菌转变成我们今天所知的 массовый 杀手。
“我们的工作表明，pla中的这种突变是瘟疫的‘大爆炸’事件之一，”莱瑟姆说。“它已经准备好引起严重的肺炎，一旦它能够引起侵袭性疾病，一切都可能被放大。”
瘟疫仍在传播，尽管虫害控制、卫生条件和抗生素的改善已大大减少了疫情的规模和死于瘟疫的人数。然而，这些细菌的 DNA 令人不寒而栗地提醒人们，下一次重大流行病可能仅在几次突变之后就会发生。
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