这位病人忍受了 20 年的痛苦：她的小腿变成了两块砖头，现在行走困难。 一大批医生未能治疗，更不用说诊断出她这种不寻常的疾病。 因此，当她的 X 光片最终送到美国国立卫生研究院威廉·A·加尔的办公桌上时，他立即知道自己必须接手这个病例。
加尔是一位科学家和医生，他领导着“未确诊疾病计划”，该计划旨在解开神秘疾病和已知但罕见疾病的根本原因，并找到治疗方法。 路易丝·本吉的 X 光片显示，她腿部和脚部的血管上覆盖着厚厚的钙质层，限制了血液流动。 本吉的姐姐保拉·艾伦以及其他几位家庭成员也患有这种疾病。 经过几个月的时间，加尔确定了这种疾病的遗传根源——一种调节钙的基因突变——并继续提出使用市场上已有的药物进行治疗。 他仍在评估治疗的价值。
61 岁的加尔之所以致力于疾病侦探工作，是因为他早期对一种截然不同的学科中的谜题充满热情。 他梦想成为一名数学家，直到他在麻省理工学院读二年级时选修了一门生物化学课程。 在他的兴趣发生转变的时候，科学家们开始认识到，各种导致令人痛心的身体畸形和智力迟钝的罕见遗传疾病可能源于单一的缺陷酶。
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解决如此具有挑战性的医学难题并帮助患者的潜力吸引了加尔，他继续在胱氨酸病、赫曼斯基-普德拉克综合征（白化病）和其他鲜为人知的疾病的治疗方面取得了重要发现，然后在 2008 年启动了美国国立卫生研究院的“未确诊疾病计划”。
尽管加尔拥抱尖端医疗技术，并且曾与美国食品和药物管理局争论以提高罕见疾病患者的治疗可及性，但他对医疗保健成本似乎只朝一个方向发展的世界对医学施加的限制仍然持哲学态度。 在最近的一次采访中，加尔讨论了他作为医学侦探以及作为患者和与他们类似的人的倡导者所面临的问题。 以下是编辑后的摘录。
《大众科学》：您如何决定接受哪些病例？加尔：我们希望做出诊断，但我们也希望推进医学和科学发展。 我们会考虑患者是否可能患有新疾病，以及我们是否有机会找到其遗传和生化基础。 其中确实涉及到大量的判断，我们依靠我们的顾问（其中许多人是特定症状学方面的专家）给我提供意见，然后我对接受哪些病例做出最终决定。
我想说，90% 的情况下，我们是否接受病例都很简单明了。 有些病例确实是艰难的判断。 在我们收到的 1,700 份文件中，我们接受了大约 400 份。
人们最初是如何找到你们的？
他们通常从媒体和倡导团体那里听说我们。 我们的一些同事听说过这个项目，当然这些是最好的案例。 任何人只要提供他们的医疗记录和医生的信件，都可以免费申请。
您接受路易丝·本吉和她的姐姐作为患者后的第一步是什么？
此时，我们已经看过他们的 X 光片和其他医疗记录，他们需要来贝塞斯达大约一周，以便我们可以进行自己的测试并获取生物样本。 因为父母双方都很健康，所以我们知道这种疾病是由隐性突变引起的。 每位父母一定只有一个基因突变副本，而受影响的孩子将有两个副本。 我们首先确定了突变在基因组中的大致区域，然后使用靶向测序来寻找特定基因（称为 NT5E，参与产生核苷腺苷 [参与广泛的生化过程]）中的错误。 我们还发现了两个患有类似疾病的独立家庭，并确定了他们的突变。
一旦您确定了突变，就完成了吗？
不，下一步是将遗传学与病理学联系起来。 曼弗雷德·伯姆（心血管系统细胞和分子生物学专家）实验室的辛西娅·圣希莱尔培养了患者的皮肤细胞，进行了一系列体外实验。 通过将 NT5E 基因的正常副本插入细胞中，他们表明细胞可以正常运作。 然后他们进行了第二个实验，向细胞中添加腺苷，发现钙化作用也减少了。 这些实验让我们更好地了解了腺苷在调节钙中的作用。 由于各种原因，我们不能直接给患者腺苷，但我们认为可以用一类称为双膦酸盐的骨质疏松症药物治疗这种情况。 我们仍在等待观察这些药物是否有效。
您有两种职业，既是医生又是科学家。 看病人和做科学研究有什么区别？
在这两个世界中都必须保持冷静，也必须充满热情。 看病人比做科学研究更复杂，因为人有很多方面。 有家庭、与你的关系、信任或不信任以及希望，并且需要大量的后续行动和责任。 我们可以放弃实验，但我们不能放弃病人。
你可能会对病人产生情感上的依恋，但不应该过于依恋，因为很多病人都会去世。 这确实是建立医患关系需要建立的平衡，这与你做实验时与实验室建立的关系非常不同。 然而，你的实验也需要激情，否则你很快就会放弃。
面对如此多的棘手病例，您如何保持您的同情心？
嗯，这是一个问题，对于医生来说这是一个普遍存在的问题，因为医生不习惯失败。 我已经开始接受在某些情况下失败是不可避免的。 我们需要成功——无论多么少——来支撑我们对抗我们所遭受的大量失败。 我尽量不去想我们的失败，而只是去想我们实际解决的病例或我们帮助过的人。
在过去的两年里，我们听到了很多关于医疗保健成本上涨的消息。 一个资源有限的社会对治疗罕见疾病患者负有什么义务？
罕见疾病作为个体疾病确实很少见，但作为一个群体，它们并不少见。 我敢说，实际上这个国家的每个人要么有远亲，要么有朋友患有罕见疾病。
我相信一个社会是通过它如何对待最不幸的人来衡量和评判的。 罕见疾病患者是被遗弃的人。 他们被医疗行业抛弃，并且常常被亲戚和朋友孤立，因为他们无法说出自己疾病的名称。 他们中的许多人会走进医生的办公室，甚至他们的医生也不愿意看他们，因为没有诊断，医生会感到非常不舒服和不称职。
在某些情况下，我们会证实患者对预后不良的最坏担忧，他们会为此感谢我们并拥抱我们，因为现在他们对未来会发生什么有了一些了解。 不确定性消失了。 他们可以给它贴上标签，这对人们来说意义重大。 比我猜想的要多得多。
同样重要的是要认识到，罕见疾病的发现有时适用于常见疾病。 例如，通过研究路易丝·本吉的病情，我们发现了一条新的途径，可以改变血管和骨骼中的钙化。 这一发现可能对心脏病有影响，心脏病中钙会在冠状动脉上积聚，限制血液流动。
您是否曾尝试估算通过该计划进行单次诊断的成本？
在最初的两年里，我的科室接诊了 160 名患者，并提供了大约 50 例诊断，其中包括大约 15 例非常罕见的已知疾病。 成本约为 500 万美元，因此每例约为 10 万美元。 请记住，其中一些患者已经进行了价值百万美元的检查。 在来我们这里之前，他们去过梅奥诊所、克利夫兰诊所、约翰·霍普金斯医院、哈佛大学、斯坦福大学。
另一方面，我们的工作也带来了附带的好处。 我们发现了一种新疾病，该计划为发现许多新疾病奠定了基础。 我们扩展了我们对几种疾病的认识，例如先天性糖基化障碍 2B 型，并确定了与神经系统疾病相关的突变，该疾病涉及脊髓小脑共济失调和痉挛性截瘫。
对于那些我们没有诊断出来的病例，我们提供了希望和对症治疗，所以我认为这笔钱花得很值。
但是，您的团队必须设定一个财务限额吧？
我们对如何使用我们的资金没有很多限制，但我们只有资金总额。 因此，我们必须像人们在战场上做出生死攸关的决定一样做出分诊决定。 这些分诊决定将与货币资源和医生时间资源有关。
当我们衡量诊断的价值时，我们必须将其与下一个患者的诊断或另外 10 个人的诊断的价值进行比较。 基本上所有患者都希望我们追求他们的诊断直到天涯海角。 必须做出重要的决定。 我们不会进行全基因组测序，但我们会对基因组的编码部分（称为外显子组）进行测序。 另一方面，如果我们花费更多来对整个家庭进行测序，我们也可以在科学上获得很大的收获。 我们会做出既包含成功概率又包含财务成本的判断。
如果医生想开始在他们的实践中订购外显子组测序用于诊断，这会引发法律问题吗？
目前，全外显子组测序未获准用于临床实验室检测。 我们使用它来寻找导致疾病的基因，成本约为 4,000 美元； 这个价格正在迅速下降。 一旦我们非常确定基因，我们就会订购经过认证的测试并支付费用。 然后我们可以告诉患者诊断结果。 目前，如果该领域的医生有患有退行性疾病（如脊髓小脑共济失调）的患者，而该疾病可能有许多不同的已知遗传原因，他们必须通过商业分子诊断公司订购测试，这些公司已分别为每个基因测试申请了专利。 这可能花费数万美元。
我认为，将会发生的情况是，测序公司将开始例行地为医生解释他们的测试，在这种情况下，法律问题可能会开始发挥作用。
您是否担心当全基因组测序变得更加普遍时可能会出现的其他问题？
如果存在残疾风险因素，并且该风险因素成为患者记录的一部分，并且保险公司以某种方式访问它怎么办？ 这些是可能从全基因组测序中出现的事情，我认为我们的社会必须处理如何保护患者免受可能由此产生的歧视。 当人们提交自己进行全基因组或全外显子组测序时，应让他们有机会决定如何处理这些数据。
您经常被比作虚构的电视医学侦探、维柯丁成瘾者格雷戈里·豪斯医生。 该节目是否以任何方式与您联系过？
我认为他们不想联系我。 我接受了 CNN 的采访，他们问我如何将自己与豪斯医生进行比较。 我说，“好吧，我不会，因为首先，我不是反社会人格者，而且我没有吸毒。” 但最大的区别在于，我们的患者患有慢性疾病，这些疾病不会在 60 分钟内解决。 它们是真正的人文故事。 它们不是虚构的。 这些病人的遭遇足以让你哭泣。
本文最初以“医学侦探”为标题发表。