除了跑步机办公桌外，加州大学圣地亚哥分校（UCSD）的皮埃特·多尔斯坦的办公室并不起眼：里面有一张圆桌和周围的椅子，书架上摆满了期刊、论文和书籍，还有几块表彰他和他的工作的牌匾。
但是多尔斯坦喜欢让访客仔细看看。在他的电脑屏幕上，他调出了这个空间的 3D 渲染图。围坐在桌子旁的四个人（其中一人是多尔斯坦）看起来像是被泼上了色彩鲜艳的油漆。为了制作这张图像，研究人员在房间的每个表面（包括人）上擦拭了几百次，然后使用质谱分析拭子，以识别存在的化学物质。
这张图片揭示了很多关于空间和其中人的信息。多尔斯坦的两名同事是重度咖啡饮用者：咖啡因溅到他们的手和脸上（以及地板上的一大块地方，这是旧的溢出物）。多尔斯坦不喝咖啡，但到处都留下了他的痕迹，从个人护理产品到他甚至没有意识到自己摄入的常见甜味剂。他还惊讶地发现，他接触的许多表面都有驱虫剂避蚊胺；他至少六个月没有使用过这种化学物质。
关于支持科学新闻报道
如果您喜欢这篇文章，请考虑通过以下方式支持我们屡获殊荣的新闻报道 订阅。通过购买订阅，您正在帮助确保有关当今世界发现和塑造我们世界的有影响力的故事的未来。
然后是办公室其他居住者的印记：存在于人类皮肤上的微生物。多尔斯坦一直在使用质谱技术来研究这些微生物产生的小分子或代谢物，并更清楚地了解微生物如何形成群落并相互作用——与其他微生物、它们的人类宿主以及它们共同居住的环境。
他分析了来自植物、海水、偏远部落、患病的人类肺部等的微生物群落，试图倾听它们的化学对话：它们如何告诉彼此哪里是好或坏的定居地点，或争夺领土。这项工作可以识别以前未知的微生物和它们产生的有用分子，例如抗生素。
“应用很广泛，”加州大学旧金山分校格拉德斯通研究所的比较基因组学家凯蒂·波拉德说。她解释说，由于许多微生物无法直接培养和研究，“这些原位检测它们的方法完全改变了游戏规则”。它们还直接解决了白宫科学和技术政策办公室上个月宣布的5.21 亿美元国家微生物组计划中概述的一些主要目标。多尔斯坦出席了发布会。
在这个快速发展的领域中，多尔斯坦通过构建有用的工具和富有成效的合作而脱颖而出。“皮埃特真的很有兴趣而且非常有创造力，”华盛顿州里奇兰太平洋西北国家实验室生物科学部门主管珍妮特·詹森说。今年 4 月，她访问了 UCSD，多尔斯坦问他是否可以为他的其中一项研究擦拭她的手。“我说，'哦！我想这样做！我想参与那项研究！'”詹森回忆道：“这是有趣而令人兴奋的科学，人们都想参与其中。”
摇滚
多尔斯坦在荷兰长大，16 岁时在亚利桑那州图森拜访家人朋友时，对攀岩着迷。面对家乡的平坦，他申请了弗拉格斯塔夫的北亚利桑那大学，很大程度上是因为它靠近亚利桑那州、新墨西哥州、科罗拉多州和犹他州交汇处的四角地区的许多石塔。他学习了地质学和化学，但打算追求他对攀岩的热情。然而，在 1998 年毕业后不久，在加利福尼亚州优胜美地酋长岩 900 米高的岩壁上的一次经历，让他重新考虑。
他紧紧抓住岩石，离他最后的固定点大约 50 米，意识到如果他失去抓地力，他会坠落 100 米，然后安全绳收紧并将他撞到花岗岩上。他说，这并不是恐惧，而是他缺乏恐惧让他感到困扰。“我想，如果我继续这样做，就不会有一个好的结局，”他回忆道。“所以我下降了。”
那天他开车回家去了弗拉格斯塔夫，并开始填写研究生院的申请表。他最终进入了纽约州伊萨卡市的康奈尔大学，研究微生物如何产生小分子，如维生素 B1。正是在这里，他第一次接触到了质谱技术。
质谱技术通常涉及将复杂的分子分解、离子化并测量所得碎片的质量，这可用于计算起始分子的组成。多尔斯坦使用了条形码的比喻——质谱技术为样品中的每种化学物质创建唯一的标识符。
受他对这项技术的兴趣的推动，他继续在伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的化学生物学家尼尔·凯勒的实验室做博士后。凯勒正在开创“自上而下”的质谱技术，其中完整的而不是消化的蛋白质直接放入质谱仪中。这种方法允许研究人员识别对蛋白质进行的小修改，但过程很慢。到达伊利诺伊州的两个月内，多尔斯坦开发了一种更快的方法，使他能够系统地检查某些大型酶。“我们基本上把多年的工作浓缩到几天，”多尔斯坦说。他最终在 2 年内合著了 17 篇论文。“皮埃特具有创造力和干劲的非凡结合，以及完成项目的不可思议的能力，”现在在伊利诺伊州埃文斯顿的西北大学的凯勒说。
多尔斯坦于 2006 年加入 UCSD 的教师队伍，但当该大学药学院院长帕尔默·泰勒授权购买 MALDI-TOF 质谱仪（基质辅助激光解吸/电离飞行时间）时，他的事业才真正开始腾飞，这将使多尔斯坦能够进行质谱成像。“那改变了整个世界，”他说。
太空探索者
除了识别样品中的分子外，质谱成像还提供空间信息。MALDI-TOF 使用激光加热和离子化分子。通过在 2D 样品上扫描激光，研究人员可以捕获“图像”，该图像显示样品中不同分子所在的精确位置。该技术可用于识别和定位肿瘤切片中的生物标志物，但由于他对微生物的兴趣，多尔斯坦想知道他是否可以直接扫描培养皿上的细菌菌落，以查看它们产生的代谢物。
以前没有人尝试过。多尔斯坦怀疑他们害怕弄脏他们昂贵的质谱仪——“这就像把微生物直接放入仪器一样脏”。因此，他尝试了一个简单的实验，让一名本科生萨拉·韦茨扫描一个
多尔斯坦说，生成的图像“不是最漂亮的”，但它们表明该过程有效。他将它们发送给了刚刚加入得克萨斯农工大学学院站分校的微生物学家保罗·斯特雷特。“我很确定他的下巴都掉下来了，”多尔斯坦说。两个团队一起在
多尔斯坦说，实际可视化这种微生物军备竞赛让他回想起 1928 年，当时亚历山大·弗莱明从一个杀死培养皿中细菌的霉菌中分离出青霉素。质谱成像可以快速揭示这种相互作用的化学性质，并可能加快寻找新型抗生素的速度。
多尔斯坦决定将他的实验室转向几乎完全专注于这些方法。他仍然是一位早期职业研究员，他认识的几乎所有人都劝阻他不要承担如此大的风险。但泰勒催促他立即申请终身教职。“皮埃特在分析和计算领域跳出框框思考的潜力是显而易见的，”泰勒说。“他的研究进展非常迅速。”
研究脏样品的问题在于它们会产生混乱的数据。扫描微生物景观会产生数千个条形码，但它们对应什么在很大程度上是未知的；它们尚未被注释。“这相当于在灯柱下寻找，”多尔斯坦说：人们只能“看到”以前识别过的分子，而绝大多数分子尚未被识别。詹森说，这目前是该领域的一大挑战。“可以使用质谱分析特征，但仍然很难识别这些特征是什么。”
为了帮助理解大量数据，多尔斯坦与 UCSD 的计算生物学家努诺·班代拉合作，开发了一种方法，根据条形码及其对应的分子与其他注释分子的关系对其进行分类。这使研究人员可以开始通过计算来预测数千种代谢物的结构和功能。但是注释仍然匮乏：尽管全世界有成千上万的人进行质谱研究，但大多数人只注释他们感兴趣的少数分子。
因此，从 2014 年开始，多尔斯坦和班代拉实验室的研究生王明勋开始开发一种众包注释的方法。他们推出了全球天然产物社会分子网络网站，这是一个存储库和数据分析工具，使研究人员能够发现相关分子之间的关系，将相似的分子分组在一起并比较数据集。“这是他为该领域带来的真正有帮助的东西，”詹森说。
团队合作
多尔斯坦成功的关键之一是他与微生物组 DNA 和 RNA 测序领域的领导者罗伯·奈特的合作。罗伯·奈特 的办公室就在多尔斯坦办公室的对面。他们合作将测序与质谱技术相结合。去年，多尔斯坦实验室的博士后阿米娜·布斯利马尼从一名男性和一名女性志愿者身上，在他们身体的 400 个部位采集了拭子，采集了两次。每个部位的一个拭子被送到奈特的实验室，以便对其中的微生物进行测序，另一个拭子用于质谱分析，以识别与微生物共存的天然和人造化学物质。
参与者三天内没有淋浴或使用化妆品，但样本中数百种不同类型微生物的化学特征被美容和卫生产品的化学物质所淹没。尽管如此，研究人员还是发现了微生物群落与局部化学物质之间的相关性：例如，阴道区域发现的细菌与炎症相关的分子有关。Dorrestein 说，这种联系可以用来生成关于宿主-微生物相互作用的假设。
Bouslimani 现在正在分析志愿者手上以及手机等个人物品上的样本。这项尚未发表的研究表明，人们在接触的物体上会留下持久的化学特征——就像 Dorrestein 办公室图片中显示的那样。
Bouslimani 和 Dorrestein 认为这可以在法医学中应用。可以对嫌疑人进行拭子采样，以确定其皮肤的化学特征是否与犯罪现场的特征相符。或者，在没有 DNA 或指纹证据的情况下，罪犯留下的化学物质可能有助于提供生活方式概况：他们使用的产品以及携带的微生物混合物的综合素描。“也许化学特征可以帮助调查人员缩小嫌疑人的范围，”Bouslimani 说。
去年，Dorrestein 与纽约大学的微生物学家 Maria Dominguez-Bello 和其他一些人合作，他们想了解当人们在没有发达世界束缚的情况下成长时，人类皮肤及其微生物多样性会是什么样子。他们从一些偏远的部落采集了样本——一个在巴西马瑙斯附近，另一个是坦桑尼亚的哈扎人——并将这些样本与收集地点附近的非部落人群的拭子进行了比较。使用 Dorrestein 的质谱技术，他们发现部落居民的微生物群落和皮肤化学成分比生活方式更现代的人更多样化。Dorrestein 说，正在进行的研究也带来了一些惊喜。巴西一个村庄的人们的皮肤上发现了一系列药物，表明他们与外界的接触比之前怀疑的要多。
当 Dorrestein 谈论这项技术及其如何帮助评估海洋健康或提高农业效率（温室气体排放的主要来源）时，他会兴奋地向前倾斜，几乎踮起脚尖。但当被问及他如何选择要进行的项目时，他首先提到的是关于人类健康的工作。“对我们来说，这是非常明显、直接的应用——我们想帮助患者，”他说。
Dorrestein 与 Knight、UCSD 成人囊性纤维化诊所主任 Doug Conrad 以及其他人合作开发了一种快速微生物诊断测试。囊性纤维化会导致肺部粘液积聚，这些粘液会周期性地感染细菌。这些感染需要使用抗生素进行积极治疗——有时细菌会产生耐药性。Dorrestein 和他的合作者已经展示了如何分析囊性纤维化患者痰液样本的质谱数据，可以识别出标准医学培养技术遗漏的微生物群落。
今年加入 Dorrestein 实验室的博士后 Louis-Félix Nothias-Scaglia 正在绘制牛皮癣患者的皮肤图，牛皮癣被认为是由过度活跃的免疫系统引发的。Nothias-Scaglia 解释说，如果某些细菌产生的分子在病情发作时存在，但在皮肤健康时不存在，那么它们可能指向可以治疗甚至预防该疾病的药物。即使能够利用微生物变化来预测何时会发作，也能使患者减少免疫抑制药物的使用。
将这种数据密集型技术转化为标准实验室测试将是一个挑战。“愤世嫉俗者会说这太复杂了，永远不会有任何进展，”Conrad 说。“在某种程度上，我可以理解这一点。但这是一种保持现状的好方法。”
Dorrestein 绝对想改变现状，尤其是在蓬勃发展的微生物组研究领域。他认为这门学科正在经历各个阶段：第一阶段的重点是确定微生物的身份。第二阶段是利用质谱等技术研究它们在做什么。
是什么驱动了这些群落的建立？正在进行哪些代谢过程？它们如何相互作用以及如何与宿主相互作用？Dorrestein 说：“如果你从根本上理解了这一点，你就可以开始控制它。”他说，这就是第三阶段——控制。通过监测微生物群落，是否有可能添加必要的成分来改变一个人的健康、情绪、运动表现？Dorrestein 认为这些问题的答案就在他眼前。他只需要更仔细地观察。
本文经许可转载，并于 2016 年 6 月 7 日首次发表。