它们潜伏在与环境相互作用的身体所有组织中——伸出它们长长的、触角状的手臂。在我们鼻子和肺部的内膜中，以防我们在拥挤的地铁车厢中吸入流感病毒。在我们的胃肠道中，如果我们吞下一剂沙门氏菌，就会提醒我们的免疫系统。最重要的是，在我们的皮肤中，它们潜伏在那里，作为隐秘的哨兵，以防微生物突破我们表皮的皮革堡垒。
它们是树突状细胞，一类白细胞，包含着免疫系统中一些最不被理解但最令人着迷的角色。在过去的十年中，研究人员已经开始解开树突状细胞如何教育免疫系统了解什么是身体内部的，什么是外来的和潜在危险的奥秘。有趣的是，他们发现树突状细胞启动并控制着整体免疫反应。例如，这些细胞对于建立免疫“记忆”至关重要，而免疫“记忆”是所有疫苗的基础。事实上，包括许多生物技术公司的医生在内的医生们，正在利用树突状细胞在免疫接种中发挥的作用，通过用载有自身肿瘤片段的树突状细胞“接种”癌症患者，来激活他们免疫系统对抗癌症。树突状细胞也负责免疫耐受现象，即免疫系统学习不攻击身体其他组成部分的过程。
但树突状细胞也可能具有阴暗面。人类免疫缺陷病毒 (HIV) 搭乘树突状细胞的便车前往淋巴结，在那里感染并清除辅助性 T 细胞，从而导致艾滋病。而那些在错误时间变得活跃的细胞可能会引发自身免疫性疾病，如狼疮。在这些情况下，关闭树突状细胞的活动可能会带来新的疗法。
支持科学新闻
如果您喜欢这篇文章，请考虑支持我们屡获殊荣的新闻报道，方式是 订阅。通过购买订阅，您正在帮助确保有关当今塑造我们世界的发现和想法的影响深远的故事的未来。
[break] 稀有而珍贵
树突状细胞相对稀少：它们仅占血液中白细胞的 0.2%，在皮肤等组织中的比例甚至更小。部分原因是它们的稀有性，自 1868 年德国解剖学家保罗·朗格汉斯首次发现它们以来，近一个世纪的时间里，科学家们一直未能理解它们的真正功能，朗格汉斯当时将它们误认为是皮肤中的神经末梢。
1973 年，洛克菲勒大学的拉尔夫·M·斯坦曼在小鼠脾脏中重新发现了这些细胞，并认识到它们是免疫系统的一部分。这些细胞在刺激实验动物的免疫力方面异常有效。他将这些细胞重新命名为“树突状细胞”，因为它们有刺状的手臂，或称树突，尽管发生在皮肤表皮层的树突状细胞亚群仍然通常被称为朗格汉斯细胞。这项开创性的研究为我们今天在树突状细胞科学中看到的所有进展奠定了基础。2007 年，斯坦曼因其在重新发现和表征树突状细胞方面的开创性工作而获得了阿尔伯特·拉斯克基础医学研究奖。
在细胞被重新发现后的近 20 年里，研究人员不得不经历一个极其缓慢的过程，才能从新鲜组织中分离出它们进行研究。但在 1992 年，当我在法国达尔迪利的先灵葆雅免疫学研究实验室工作时，我和我的同事们设计了从实验室培养皿中的骨髓干细胞中培养大量人树突状细胞的方法。大约在同一时间，斯坦曼——与日本京都大学的稻叶香世及其同事合作——报告说，他发明了一种从小鼠中培养树突状细胞的技术。
1994 年，由现任瑞士贝林佐纳生物医学研究所的安东尼奥·兰扎韦基亚和现任德国埃尔朗根-纽伦堡大学的格罗德·舒勒领导的研究人员，找到了一种从称为单核细胞的白细胞中培养细胞的方法。科学家们现在知道，可以促使单核细胞变成树突状细胞（开启和关闭免疫系统）或巨噬细胞（在体内爬行以清除死细胞和微生物的细胞）。
培养树突状细胞的能力为科学家们提供了首次深入研究它们的机会。一些最初的发现扩展了对树突状细胞功能的不稳定理解。
树突状细胞有几个亚群，它们起源于在血液中循环的前体，然后在皮肤、粘膜和肺和脾脏等器官中以未成熟的形式驻留。未成熟的树突状细胞被赋予了丰富的捕获入侵微生物的机制：它们使用表面上的吸盘状受体拉入入侵者，它们吸取周围液体的微观剂量，并且它们通过将病毒或细菌包裹在称为液泡的囊中来吸入病毒或细菌。我的前先灵葆雅同事刘勇军，现任德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心，他发现一些未成熟的树突状细胞还可以通过分泌一种称为干扰素-α的物质立即消灭病毒。
一旦吞噬外来物体，未成熟的细胞就会将它们切成碎片（抗原），这些碎片可以被免疫系统的其余部分识别[参见下两页的方框]。细胞使用叉状分子，称为主要组织相容性复合物 (MHC)，在它们的表面展示抗原。抗原嵌合在 MHC 的叉齿之间，MHC 有两种类型，I 类和 II 类。这两种类型在形状以及它们在细胞内部时获取抗原货物的方式上有所不同。
树突状细胞非常有效地捕获和呈递抗原：它们可以拾取仅以微量浓度出现的抗原。当它们处理用于呈递的抗原时，它们通过血液前往脾脏，或通过称为淋巴液的透明液体前往淋巴结。一旦到达目的地，细胞就会完成成熟，并将载有抗原的 MHC 分子呈递给幼稚辅助性 T 细胞，即那些以前从未遇到过抗原的细胞。树突状细胞是唯一可以教育幼稚辅助性 T 细胞识别抗原是外来或危险的细胞。这种独特的能力似乎源于它们表面上的共刺激分子，这些分子可以与 T 细胞上的相应受体结合。
一旦受到教育，辅助性 T 细胞就会继续促使所谓的 B 细胞产生抗体，这些抗体结合并灭活抗原。树突状细胞和辅助细胞还会激活杀伤性 T 细胞，后者可以摧毁被微生物感染的细胞。一些被树突状细胞教育过的细胞变成“记忆”细胞，这些细胞在体内停留多年——甚至几十年——以便在入侵者再次返回时进行对抗。
身体是用抗体还是杀伤细胞来反应，似乎部分取决于哪种树突状细胞亚群传递信息，以及树突状细胞促使辅助性 T 细胞产生的两种免疫刺激物质（称为细胞因子）中的哪一种。对于寄生虫或某些细菌入侵者，2 型细胞因子是最好的，因为它们用抗体武装免疫系统；1 型细胞因子更擅长调集杀伤细胞来攻击被其他种类细菌或病毒感染的细胞。
如果树突状细胞促使产生错误类型的细胞因子，身体可能会发起错误的攻击。产生适当类型的免疫反应可能事关生死：当暴露于引起麻风病的细菌时，产生 1 型反应的人会患上轻微的结核样麻风病，而产生 2 型反应的人最终可能会患上可能致命的瘤型麻风病。
[break] 癌症杀手
激活幼稚辅助性 T 细胞是针对从肺炎到破伤风再到流感等各种疾病的疫苗的基础。科学家们现在正在将对树突状细胞在对抗微生物及其毒素的免疫中所起作用的新知识转化为对抗癌症的策略。
癌细胞是异常的，因此被认为会产生健康细胞不产生的分子。如果研究人员能够设计出专门针对这些异常分子的药物或疫苗，他们就可以更有效地对抗癌症，同时让正常细胞和组织不受影响——从而消除化疗和放疗的一些有害副作用，例如脱发、恶心和骨髓破坏引起的免疫系统减弱。
仅在癌细胞上出现的抗原很难找到，但研究人员已经成功分离出几种，最著名的是来自皮肤癌黑色素瘤的抗原。在 1990 年代初期，布鲁塞尔路德维希癌症研究所的蒂埃里·布恩、美国国家癌症研究所的史蒂文·A·罗森伯格及其同事独立鉴定了黑色素瘤特异性抗原，目前正在涉及人类的各种临床试验中对其进行靶向治疗。
此类试验通常采用由从癌症患者身上分离出来并在实验室中与肿瘤抗原一起生长的树突状细胞前体制成的疫苗。在此过程中，树突状细胞拾取抗原，将其切碎并在其表面呈递。当注射回患者体内时，载有抗原的树突状细胞有望增强患者自身免疫系统对抗自身肿瘤的反应。
包括我们自己的小组以及几家生物技术公司的科学家在内的各种研究人员正在测试这种方法来对抗各种癌症，如黑色素瘤、B 细胞淋巴瘤以及前列腺癌和结肠癌。已经出现了一线曙光。例如，在 2001 年 9 月，我和我的同事们与斯坦曼的小组合作报告说，我们给 18 名晚期黑色素瘤患者注射了载有黑色素瘤抗原的树突状细胞，其中 16 名患者在实验室测试中显示出对癌症的增强免疫反应。更重要的是，在对超过两种抗原产生反应的九名患者中，肿瘤生长减缓。
科学家们现在正在努力改进这种方法，并在更多患者身上进行测试。到目前为止，基于树突状细胞的癌症疫苗仅在晚期癌症患者身上进行了测试。尽管研究人员认为，早期癌症患者可能对这种疗法反应更好——他们的免疫系统尚未尝试且未能根除他们的肿瘤——但首先必须考虑几个潜在问题。
一些研究人员担心，此类疫苗可能会诱导患者的免疫系统错误地攻击健康组织。例如，在接受过最早的抗黑色素瘤疫苗的黑色素瘤患者中观察到了白癜风——由正常色素生成黑色素细胞的破坏引起的皮肤上的白色斑块。（然而，在超过 1,000 名接种疫苗的患者中，尚未报告重大的不良事件。）相反，肿瘤可能会突变以“逃避”树突状细胞疫苗引起的免疫攻击。肿瘤细胞可以通过不再制造疫苗旨在刺激免疫系统对抗的抗原来实现这种逃避。但这问题并非树突状细胞独有：传统癌症疗法也可能发生同样的现象。
此外，为对抗特定患者的肿瘤量身定制树突状细胞疫苗可能在经济上不可行。但许多科学家正在努力规避从患者身上分离细胞并在实验室中操作它们以进行再注射的昂贵且耗时的步骤。
一种方法涉及促使已经存在于人体内的树突状细胞前体分裂并开始协调针对其肿瘤的免疫反应。在西雅图的 Immunex 工作期间，现任华盛顿州班布里奇岛 Bainbridge Biopharma Consulting 公司的 David H. Lynch 和他的同事们发现了一种细胞因子，它可以使小鼠产生更多的树突状细胞，最终诱导动物排斥移植的肿瘤。包括约翰·霍普金斯大学的德鲁·M·帕多尔在内的其他科学家观察到，经过基因工程改造以分泌大量激活树突状细胞的细胞因子的肿瘤细胞，最有可能作为癌症疫苗。
另一种方法是由斯坦曼和他的洛克菲勒同事米歇尔·C·努森茨威格率先提出的，即通过将抗原与单克隆抗体偶联来选择性地靶向抗原，这些单克隆抗体与树突状细胞表面的受体结合。这些受体需要允许抗原的内化及其在 MHC I 类和 II 类抗原上的呈递处理。目前正在密切关注几种这样的分子。在小鼠身上进行的研究表明，在缺乏树突状细胞激活的情况下靶向抗原会导致耐受诱导。相反，将抗原与树突状细胞激活剂一起递送会诱导免疫，这可能具有保护作用。
[break] 关闭免疫
与此同时，其他科学家正在研究在树突状细胞加剧疾病而不是对抗疾病的情况下，如何关闭树突状细胞的活性。通常，在一种称为中枢耐受的现象中，胸腔中称为胸腺的器官会清除恰好将身体自身成分识别为外来的年轻 T 细胞，然后它们才有机会循环。然而，一些细胞不可避免地会溜过去，因此身体有一种备用机制来抑制它们的活动。
但这种称为外周耐受的机制，在患有自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎、1 型糖尿病和系统性红斑狼疮）的患者中似乎已被破坏。2001 年，我和我的同事们报告说，狼疮患者血液中的树突状细胞异常活跃。这些患者的细胞释放高量的干扰素-α，这是一种免疫刺激蛋白，会导致前体在仍在血液中时生长成成熟的树突状细胞。然后，成熟的细胞摄取 DNA，DNA 在狼疮患者的血液中异常大量存在，这反过来又导致个体的免疫系统产生针对其自身 DNA 的抗体。当这些抗体滞留在肾脏或血管壁中时，会导致狼疮的危及生命的并发症。
因此，我们提出，阻断干扰素-α 可能通过阻止树突状细胞激活来治疗狼疮。类似的策略可能防止器官移植受者排斥他们的新组织。
一种治疗艾滋病的新方法也可能取决于对树突状细胞的更好理解。2000 年，时任荷兰奈梅亨圣拉德堡大学医学中心的卡尔·G·菲格多尔和伊薇特·范·库伊克，鉴定出一个树突状细胞亚群，它可以制造 DC-SIGN，一种可以与 HIV 外壳结合的分子。这些细胞在经常在粘膜和深层组织中巡逻时会拾取 HIV。当它们前往淋巴结时，会在不知不觉中将病毒输送到大量的 T 细胞中。阻断 DC-SIGN 和 HIV 之间相互作用的药物可能会减缓艾滋病的进展。
其他传染病——包括疟疾、麻疹和巨细胞病毒——也为了自身目的而操纵树突状细胞。例如，被疟疾寄生虫感染的红细胞与树突状细胞结合，阻止它们成熟并警告免疫系统入侵者的存在。几个研究小组现在正在设计方法来阻止此类微生物劫持树突状细胞；有些人甚至正在寻求使用超能力树突状细胞来对抗感染。
随着我们对控制树突状细胞的分子了解的深入，我们将找到利用其治疗潜力的方法。越来越多的科学家和制药公司致力于树突状细胞，预示着我们很快就能够最大限度地发挥这些细胞的生物学力量，以治疗和预防困扰人类的疾病。
[break] 作者
雅克·班切罗 自 1996 年以来一直担任达拉斯贝勒免疫学研究所所长。该研究所旨在操纵人类免疫系统来治疗癌症以及传染病和自身免疫性疾病。1996 年之前，班切罗领导了法国达尔迪利的先灵葆雅免疫学研究实验室。他获得了巴黎大学的生物化学博士学位，并拥有多项免疫学技术专利。