谵妄与痴呆之间的联系

在波士顿医疗中心担任医师期间，桑德拉·克罗斯比治疗了她所在地区首批感染新冠病毒的人。因此，当她在2020年4月开始感到不适时，克罗斯比对得知自己也被感染并不感到惊讶。起初，她的症状感觉像重感冒，但到了第二天，她病得太重，起不了床。她挣扎着进食，依靠丈夫给她送运动饮料和退烧药。然后，她完全失去了时间观念。

克罗斯比在意识模糊的状态中躺了五天，无法记住最简单的事情，例如如何打开手机或她的地址是什么。她开始产生幻觉，看到墙壁上有蜥蜴，闻到令人厌恶的爬行动物气味。直到后来，克罗斯比才意识到她患上了谵妄，这是她突发性、严重定向障碍的正式医学术语。

“直到后来我开始走出困境时，我才真正开始处理它，”她说。“我没有心思去想我不仅仅是生病和脱水。”

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治疗新冠住院患者的医生报告说，很多人都经历了谵妄，而且这种情况对老年人的影响尤为严重。2020年4月在法国斯特拉斯堡进行的一项研究发现，65%患有新型冠状病毒重症的人出现急性意识模糊——这是谵妄的症状。范德比尔特大学医疗中心科学家在美国胸科医师学会2020年会议上公布的数据显示，他们在全球重症监护病房 (ICU) 跟踪的2000名接受新冠治疗的人中，有55%的人患上了谵妄。这些数字远高于医生通常遇到的情况：根据2015年的一项荟萃分析[见下方框中的“谵妄有多常见？”]，通常约有三分之一的危重患者会发生谵妄。

谵妄在新冠中非常常见，以至于一些研究人员提议将这种情况作为该疾病的诊断标准之一。研究谵妄超过30年的哈佛医学院马库斯衰老研究所老年病学家莎伦·伊努耶说，疫情引发了医生对该疾病的兴趣。

当临床医生面临病房中意识模糊和躁动的直接现实时，伊努耶和其他研究人员担心未来。在过去的十年中，长期研究表明，单次谵妄发作可能会增加多年后患痴呆症的风险，并加速已经患有痴呆症的人的认知衰退速度。反之亦然：患有痴呆症会使人更容易患上谵妄。一些简单的步骤，例如确保家人在场帮助人们确定方向，可以将谵妄的发生率降低40%，但医生在新冠病房中很难遵循这些建议。

但是，谵妄与痴呆症之间的联系一直难以理清：研究人员需要跟踪患者多年才能获得结果。疫情导致谵妄患者激增，这使人们关注到这种情况，并为科学家提供了一个独特的机会来跟踪患者，并确定谵妄是否以及如何影响长期认知。研究人员已经启动了几项研究，以探索新冠的长期神经认知影响，包括痴呆症，伊努耶和其他人希望这项工作将使研究人员能够实时探索这两种疾病之间的联系。

伊努耶说，如果说疫情有什么一线希望的话，那就是它激发了人们对谵妄如何导致痴呆症——以及反之亦然的兴趣。佛罗里达大学的神经心理学家凯瑟琳·普莱斯说，更重要的是，新冠病毒的传播“突出了谵妄和痴呆症之间界限的模糊，尤其是在我们人口中有更多老年人的情况下。”

被忽视的疾病

伊努耶对谵妄的兴趣始于1985年她在康涅狄格州一家退伍军人事务医院找到她的第一份内科医师工作时。在她在那里的第一个月里，她治疗了40多名患有各种疾病的人。其中六人在住院期间患上了谵妄；似乎没有人恢复到他们以前的身体和精神健康水平。在伊努耶看来，她的患者的谵妄与他们不良的预后之间的联系是显而易见的。然而，当她向她的老板坦白她的怀疑时，他们只是耸耸肩。伊努耶说，他们的态度是，谵妄只是会发生的事情之一。

“为什么老年人住院后失去理智是可以接受的？”伊努耶问道。她说，回答这个问题将是“我整个职业生涯中一场艰苦的战斗。”

不久之后，她开始了为期两年的研究员工作，以深入研究这种情况。她的工作表明，当多种压力因素汇聚时，就会发生谵妄。慢性疾病或认知障碍等预先存在脆弱性可能与手术、麻醉或压倒性感染等诱发因素相结合，导致突然发作的意识模糊、定向障碍和注意力困难，尤其是在老年人中。

意大利米兰附近戈尔吉·琴奇基金会的神经学家蒂诺·埃马努埃莱·波洛尼解释说：“当大脑无法补偿压力情况时，很容易发生谵妄。”研究人员认为，潜在的生物学原因是炎症和神经递质（如多巴胺和乙酰胆碱等化学信使）失衡。

伊努耶不断积累的临床经验告诉她，无论是什么诱发了谵妄，大约70%的症状患者最终会完全康复。然而，在30%没有康复的患者中，一次谵妄发作预示着在几个月的时间内会逐渐恶化，最终导致严重的认知障碍，甚至痴呆症症状。

更正式的研究在不同程度上加强了这种联系。伊努耶调查了一组560名70岁或以上接受过手术的人，她发现，在随后的36个月里，患有谵妄的人的认知衰退速度比没有患谵妄的人快三倍。2020年对23项研究进行的一项荟萃分析表明，住院期间发生谵妄与患痴呆症的几率增加2.3倍有关。巴西科学家团队的一项工作表明，在309名平均年龄为78岁的人群中，在医院发生谵妄的人中有32%发展为痴呆症，而没有发生谵妄的人中只有16%发展为痴呆症[见下方框中的“谵妄与认知衰退”]。

范德比尔特大学心理学家詹姆斯·杰克逊及其同事在2013年的一项研究中发现，更重要的是，一个人患谵妄的时间越长，他们随后出现认知障碍的风险就越大。伊努耶、杰克逊和其他研究人员的工作发现，反之亦然：即使在控制了年龄之后，现有的痴呆症症状也会增加患谵妄的可能性。

造成意识模糊

科学家们仍然不确定谵妄与痴呆症之间的联系是否仅在那些无论如何都会患上痴呆症的人身上才强烈，或者谵妄是否会增加即使是那些没有痴呆症倾向的人的认知衰退风险。他们也无法确切地说出谵妄中可能引发痴呆症的因素是什么。如果研究人员能够确定这些联系，那么也许他们可以阻止谵妄升级为痴呆症。

“我们根本不了解谵妄的机制——我们真的不了解。而且从药物的角度来看，没有成功的谵妄管理方法，”普莱斯说。

科学家们提出了三种假设来解释谵妄可能如何引发痴呆症。一种思路认为，大脑中 токсичных 细胞垃圾的积累可能会导致短期谵妄并导致长期损害。身体通常通过血液和类淋巴系统清除这种分子垃圾，类淋巴系统是由脑脊液填充的通道网络。急性谵妄发作对血管的损害可能会持续存在并引发痴呆症，或者经历过谵妄的大脑可能会在未来更容易出现血管问题。

第二个嫌疑是炎症，炎症经常困扰因感染、呼吸窘迫或心血管疾病住院的人。手术和严重感染会导致细胞碎片在大脑中积聚，从而引发更多炎症。这种短期的、全力以赴的反应保护了大脑，因为它清除了有害碎片，炎症最终会消退。但对于那些患上谵妄的人来说，情况并非如此。持续的炎症会引发急性谵妄发作，并导致神经元和相关细胞（如星形胶质细胞和小胶质细胞）退化，从而导致认知损伤。

第三个想法被称为阈值假说。患有痴呆症的人（即使在早期阶段）神经元之间的连接较少，并且可能表现出包裹神经元并帮助传递信号的绝缘层（称为白质）的损伤。这种损失剥夺了神经储备，而神经储备有助于人们应对炎症或感染，从而使他们不仅陷入谵妄，而且陷入更严重的痴呆症。

尽管谵妄的成因及其与痴呆症的分子联系仍然未知，但伊努耶还是设法找到了一种降低医院谵妄发生率的方法。她创建了一个名为 HELP（医院老年人生活计划）的简单策略计划，该计划侧重于减少镇静，即使在机械通气期间也是如此，密切关注营养和水分，并确保家人在场以帮助安慰患者并帮助他们确定方向。2015年的一项荟萃分析表明，这些步骤将谵妄减少了约40%。美国各地的医院开始实施这些简单的方案。然后新冠疫情爆发，使这些方案几乎不可能实施。

痴呆症激增

当克罗斯比在她在波士顿的卧室里忍受冠状病毒引起的谵妄时，波洛尼正在意大利新冠疫情的震中伦巴第治疗患有新冠谵妄的人。波洛尼的许多患者已经患有痴呆症，并且像许多医生一样，他正在观察呼吸道感染的常见症状，如发烧、咳嗽和呼吸困难。但他的某些患者根本没有表现出这些迹象。波洛尼说，相反，他们大多变得“迟钝和昏昏欲睡”。其他人变得躁动不安——所有这些都是谵妄的迹象。它非常突出，以至于波洛尼认为应该将谵妄添加到病毒的诊断标准中。伊努耶也提出了这个论点，她在2020年10月发表的一项研究支持了这一论点，该研究表明，28%患有新冠的老年人在前往急诊室时患有谵妄。

大量人群患上谵妄立即让伊努耶、普莱斯和其他研究人员担心，疫情可能会导致未来几十年痴呆症病例激增，而且还会因为人口老龄化而增加病例[见上方框中的“谵妄的代价？”]。密歇根大学的神经心理学家娜塔莉·特隆森问道：“在成年或中年时期感染过新冠病毒的人中，痴呆症会增加吗？随着人口老龄化，未来几十年会发生什么？”

为了找到答案，世界各地的研究所资助了各种针对新冠长期认知影响的研究，其中一些研究关注谵妄。美国的一项此类研究跟踪了在医院接受新冠治疗的人，其中许多人在住院期间患上了谵妄，并测量了他们的认知和精神功能。一项国际研究计划测量新冠 ICU 患者谵妄的患病率，以及确定预测长期结果的因素。

德国和英国的另一项研究也在跟踪新冠患者的神经认知结果，以确定谵妄如何在几个月后影响大脑功能。范德比尔特大学的一个团队领导的另一个研究项目正在寻找常用镇静剂（如苯二氮卓类药物）的替代品，苯二氮卓类药物已知会增加谵妄。研究人员正在测试一种名为右美托咪定的镇静剂，以评估它是否是新冠住院患者更安全的选择。

伊努耶和特隆森希望这些长期研究的资助将导致人们对谵妄-痴呆症联系的持续科学兴趣——并提供一些见解。

特隆森说：“我认为，这将有点令人恐惧，也有点令人启发，让我们了解疾病如何影响痴呆症风险，以及其他生活方式和遗传保护因素如何影响风险。我们正在快速学习，但仍然有很多黑匣子。”

本文经许可转载，并于 2020 年 12 月 2 日首次发表。