图片：美国能源部人类基因组计划
基因编码在 DNA 中，由四种碱基组成，即遗传字母表中的字母（A、T、G、C）。染色体包含 DNA；它们位于细胞核内。 |
请大家坐稳。人类基因组测序竞赛——现在正处于最后阶段——正在加速。大约三周前，马里兰州的公司 Celera Genomics——赛道上的一个相对的新手，由克雷格·文特尔领导——似乎领先于热门选手，即公共资助的人类基因组计划。4月6日，Celera 宣布，经过仅仅七个月的工作，他们已经破译了人类基因组中接近所有 3,000,000,000 个碱基对，或遗传字母表的字母。
这个消息让一些观众准备换注。但事实上，比赛仍然难分胜负。自 1990 年以来一直稳步致力于破解人类基因组的人类基因组计划也即将完成“工作草案”。而 Celera 的宣布并不一定意味着他们已经获得了奖品。
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Celera 的研究人员使用了一种“散弹枪方法”。他们取出一个人的 DNA（包含所有基因的分子），将其切成小块，并确定每个片段中碱基对的顺序。然而，现在，他们必须将这些碎片重新组合在一起。只有当他们完成这个拼图游戏时，他们才能对基因组进行测序。但是，通过使用日夜不停地处理数字的巨型计算机，Celerea 可能会在未来的任何一周内完成此组装。
图片：阿尔忒弥斯制药
果蝇 黑腹果蝇 已被遗传学家使用近 100 年。现在它的基因组序列已完全为人所知。 |
无论谁赢得这场短跑比赛，下一场比赛——理解基因组的意义——将是一场有许多跑步者的马拉松。这项任务将落在整整一代生物、医学和信息研究人员身上。仅仅是第一步，研究人员称之为注释，就很可能需要几个月的时间。从整个 DNA 序列中，他们需要找到实际包含基因的 5%。在毫无意义的碱基对字符串中寻找估计的 80,000 到 140,000 个基因就像大海捞针。
然后，科学家们将不得不弄清楚各个基因的作用。这就是酵母、蠕虫和果蝇可以提供帮助的地方：尽管它们看起来不像，但这些所谓的模式生物与人类共享许多遗传信息。百时美施贵宝功能基因组学执行董事马克·科克特说：“我认为大约 40% 的酵母基因具有人类对应物或在人类中具有相似功能的基因。”而且这些生物比人更容易研究：它们繁殖更快，它们的基因很容易被操纵。与小鼠等动物相比，它们饲养成本更低。因此，通过了解它们的基因如何工作，我们可以了解我们自己的基因。
到目前为止，遗传学家已经在“基因组方舟”上搭载了三个这样的物种，对其基因组进行了完整测序：面包酵母（酿酒酵母）、线虫 秀丽隐杆线虫 和果蝇 黑腹果蝇。（Celera 和伯克利果蝇基因组项目上个月刚刚在《科学》杂志上联合发表了果蝇基因组）。很快，从遗传学角度来看，几乎与人类相同的小鼠将加入这艘船：其基因组正受到公共资助的小鼠基因组测序项目和 Celera 之间另一场竞赛的追捧。而斑马鱼，在幼年时是透明的，因此可以让研究人员观察其器官的生长，可能会成为下一个目标。
图片：美国国立卫生研究院
小鼠通常是人类疾病的模型。一种称为基因敲除的技术允许研究人员随意删除它们的任何基因。小鼠基因组在人类基因组完成后将成为下一个目标 |
好消息是，由于这些生物的基因与我们自己的基因如此相似，它们可以帮助揭示治疗遗传性疾病的新方法。在 289 个已知的人类疾病基因中，多达 60% 在 果蝇 中有对应物。百时美施贵宝的蠕虫研究员凯文·菲茨杰拉德说：“负责癌症、例如乳腺癌或阿尔茨海默氏症的一些相同基因和成分，实际上在蠕虫和果蝇中都存在，而且它们的功能似乎非常相似。”
甚至简单的面包酵母，它只有我们数十亿细胞中的一个细胞，也在研究癌症治疗方法如何起作用方面发挥作用。迄今为止，酵母教会了科学家很多关于细胞分裂和 DNA 修复的知识，这些过程在癌症中会出错。“西雅图项目”是国家癌症研究所资助的一项旨在寻找新型抗癌药物的项目，该项目的研究人员正在酵母细胞中诱变基因——例如 ATM 基因或错配修复基因——这些基因通常会导致人类患癌症。然后，他们将这些诱变酵母细胞暴露于癌症治疗中使用的一系列化合物中，以找到哪些化合物会杀死它们。结果为这些药物如何起作用以及如何改进它们提供了线索。
图片：ZFIN
斑马鱼是研究人员深入研究的最简单的脊椎动物。在发育过程中，它是完全透明的。 |
多细胞生物更适合研究其他疾病，如阿尔茨海默氏症或糖尿病。有助于这些疾病和其他疾病的药物通常会干扰细胞内的所谓信号通路。沿着这些通路，传递着许多不同的信息——每个信息都以蛋白质的形式出现，而每个蛋白质都是潜在的药物靶点。为了找到更多这些靶点——药物可能会改变信息或阻止信号的位置——研究人员正在寻找蠕虫和果蝇的突变。
总部位于加利福尼亚的专注于模式生物的公司 Exelixis 的首席执行官杰弗里·杜克解释说：“假设我们想找到一种新的抗糖尿病化合物。我们知道，在 II 型糖尿病中，大多数患者基本上对胰岛素的作用有抵抗力。因此，你在模式系统中做的是创建一个突变或一系列突变，使这些生物对胰岛素的作用产生抵抗力。然后，你基本上是在寻找抑制突变，即改变其他基因、改变生物体对胰岛素敏感性的东西。然后，你找到相应的脊椎动物基因，并询问它们是否会做同样的事情。”而作用于这些基因产物的药物可能具有与突变相同的效果——将胰岛素反应恢复正常。
最后，当然，了解蠕虫或果蝇的基因如何工作永远无法完全解释人类基因组。“任何项目都有第二个阶段，那就是需要将其推断到哺乳动物细胞中。这与你是在酵母、果蝇还是在 秀丽隐杆线虫 中无关，”西雅图 Rosetta Inpharmatics 总裁，前西雅图项目协调员之一的斯蒂芬·弗兰德说。但是，一旦读取基因的竞赛结束，研究其他生物体的基因组将为理解我们自己的基因提供宝贵的、即使是间接的经验。