人类基因组与一位怀疑论生物学家的诞生

关于科学野心和进步的思考,在人类基因组首个草图完成20年后

研究生和医学院的面试不是民主的空间。无论面试官在那30分钟里说什么,都是法律。

当然,有一些关于某些问题合法性的政策,但这些政策在面试中通常不起作用。我们这些坐在椅子上的人只希望问题不要太难,面试官不要专注于(或凭空捏造)我们申请中的缺陷,不要用30分钟的面试时间来责骂我们,从而永远摧毁我们的自尊。

然而,2001年秋季的一个面试日是特殊的。我们将称之为面试官Z的人,有一个与大多数人不同的议程。


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他们坐在木桌对面,注意力集中在我左侧略微偏离的电脑上。他们倾斜显示器,以便我们都能看到,并带我浏览了他们所做的一些工作。

面试官Z是一位从内科医生转变为基础科学家的医生,他以病毒学家而闻名。在过去的几年里,他们转向研究腺相关病毒载体 (AAV),这些载体被用作基因治疗的递送工具。

他们告诉我,我是一位很有前途的研究人员,并好奇我为什么要费心从事临床医学(他们说对了)。鉴于此,他们更愿意用我们的面试时间来教我如何建立成功的科学事业。

他们关于建立事业的建议是什么?确定一些东西——一个基因、一个蛋白质、一条通路,也许是一个生物体——并深入研究它没有人研究过的特征。深入研究它,以至于可以在一本相当受人尊敬的期刊上发表结果。广泛地介绍这个主题。与不同的受众交谈,证明你所研究的东西揭示了一切。

他们给我的建议是关于他们如何能够保持敏捷、相关和资金充足。我坐下来仔细聆听。

凭借你的微生物学背景,你需要找到一种方法来利用人类基因组热潮赚钱。我们病毒学家将因此获得诺贝尔奖,你知道的。

他们俯身过来,几乎是低声说道

这就是我们获胜的方式。

怀疑论者的天性和后天培养

在这次面试之前,我从未以如此有组织的方式思考过科学野心。在那之前,我的科学导师——一位名叫Vernon Morris的年轻物理化学家,和细菌遗传学家Susan Gottesman——似乎不是那样工作的。也就是说,虽然每个人都有自己的策略(像所有成功的科学家一样),但他们并没有像军事行动那样描述他们的科学野心:没有要占领的领域,没有要击败的人,没有要“赢”的东西。

从我的角度来看(当时很幼稚),他们似乎热爱这些想法,热爱与人合作,并且只想为世界做好事(他们的行为反映了这一点)。

我与面试官Z的经历发生在人类基因组首个草图完成公告发布不到一年后。这个公告震惊了世界,但对我来说尤其令人兴奋,因为它有点像当地的新闻。当时我在位于马里兰州贝塞斯达国家卫生研究院 (NIH) 园区的国家癌症研究所 (NCI) 工作(人类基因组计划就在那里,我通勤上班,同时在附近的华盛顿特区的霍华德大学攻读学位)。

随后的几个月,即2001年2月公告发布后的几个月,将被定义为你能看到的最多的科学福音传道。这些说法是什么?人类基因组草图的完成是我们的登月壮举,是我们这一代人超越可能性的时刻,永远以不同的眼光看待宇宙。  

虽然这种过度乐观主义肯定弥漫在NIH园区的空气中,但它并没有跟随我进入我工作的实验室。 

我的导师Susan Gottesman几乎没有谈到这个公告。不是因为她否认它的重要性,而是因为她有其他事情要做和思考。

她的研究项目几乎就像是反公告:她研究大肠杆菌的基因调控,这是最朴素的模式系统。生物学运作的方式与人类生物学的壮观景象相去甚远,就像大肠杆菌和噬菌体遗传学的变幻莫测。但这些是她的工具,她用这些工具在遗传学方法方面建立了国际声誉,以了解蛋白质如何在细胞内部进行管理,微生物如何应对压力环境。

Gottesman不会发表关于理解基因组可以在对抗宇宙中的超级细菌方面发挥什么作用的宏大声明,而是会直接谈论研究单个细菌物种(大肠杆菌)中的单组基因如何告诉我们微生物代谢和生理学的怪癖,它们如何像模块和开关的电路板一样运作。

她的思想是如此细致和纯粹,以至于她几乎没有在她的工作中提及疾病,尽管她的发现绝对适用于病原生物(例如,她在大肠杆菌中帮助发现的小型调控 RNA 现在已被发现可以调控霍乱弧菌等病原体中的毒力基因)。

但我通过耳濡目染学到的更伟大的福音是(我们很少谈论与工作没有直接关系的事情),细节至少与高深的理论概念一样重要。 

在那个时候,这是一种重要的精神氛围。我是一名大学活动家,沉浸在社会正义领域的大思想中并背诵这些思想(即使在今天,我仍然支持这些思想)。我最喜欢的作家是詹姆斯·鲍德温和斯蒂芬·杰伊·古尔德,他们都是大胆而优美的宣言的作者(即使是以短篇散文的形式)。 

正是所有这些力量,天性和后天培养的非线性混合——我的政治观点、我的背景(一个年轻的、经济上处于弱势地位的非裔美国人,在单亲家庭中长大),以及我的科学伦理形成的环境——使我自然而然地对重大公告、重大声明和科学浮夸持怀疑态度。

是的,这包括人类基因组草图是我们的登月壮举的说法。   

来自吉辛格的教训

在面试官Z关于如何“获胜”的建议之后,我尝试以问题的形式做出真正的回应。

鉴于最近发生的事件,他们是否计划放弃研究腺相关病毒载体用于基因治疗?我带着胸腔中叛逆的嗡嗡声问出这个问题,但这是一个完全合理的问题。

1999年9月,大约在面试前的两年,一位名叫杰西·吉辛格的年轻人,在参加宾夕法尼亚大学进行的基因治疗临床试验时去世。吉辛格的死对我产生了很大的影响:我们年龄相仿,他的死发生在千钧一发上映不到两年后,这是一部关于基因歧视定义的危险未来的电影。

自从吉辛格去世后,我注意到病毒学项目——比如面试官Z负责的项目——出现了一种微妙的迹象,即它们正在从基因治疗重点载体转向病毒生物学的其他领域。

在千禧年之交盛行的基因治疗品牌是这样一种:将基因的修正形式使用病毒载体递送到感兴趣的部位。数千种病毒已经进化出将其DNA整合到宿主DNA中的机制。逻辑是,病毒的这一方面——它们可以将基因递送到宿主基因组的某些部分——可以被操纵为我们自己所用——我们可以修复与疾病相关的基因变异。在一些早期有希望的结果之后,临床试验被建立起来,以在患者身上测试这一点。

吉辛格在一次临床试验中去世,该试验旨在治愈鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症,这是一种他患有的遗传病。在注射腺病毒载体后,吉辛格的身体对病毒产生了强烈的免疫反应,这导致了一系列事件,最终导致了他的死亡。

吉辛格的死,加上我的性格、经历和正在形成的伦理观,是我对人类基因组首个草图完成公告的反应与许多其他人不同的原因。我已经看到科学中的宏大思想兴衰沉浮。

二十年后,我可以说我的一些怀疑论是站不住脚的,并且被误导了。我可以自豪地承认,几乎生物学的每一个领域都已被那项公告中产生的技术不可逆转地改变,如果不是彻底革新。 

我们现在比以往任何时候都更了解物种的起源,达尔文曾对此进行过推测。

我们几乎可以实时地看到细菌和病毒基因组在序列空间中蔓延的图景,有时会落在有助于适应的“头奖”解决方案上(但更多时候是无处可去,而且经常是走向基因厄运的悬崖)。

由该公告驱动的基因组技术使我们能够评估我们患上许多重要疾病和病痛的风险。

我们甚至可以在一定程度上量化点缀我们星球的神奇生物多样性。

人类基因组草图的完成通过使基因组测序更经济实惠,帮助普及了这项技术

你不再需要研究资金充足的人类遗传疾病,才能负担得起测序和分析DNA的工具。研究虹鳟鱼的人使用基因组学。研究古菌的人也使用基因组学。

但是,虽然我的一些年轻时的看法可能有些幼稚,但另一些看法是成熟和负责任的(甚至是明智的)。

在过去二十年的基因组科学中,核心信息之一是基因型和表型之间的关系不像拼图游戏那样运作。基因和突变以令人惊讶的方式相互对话,并与它们所处的环境对话,这种方式挑战了任何现有的类比。  

我们已经了解到,解决物种和生物体之间的系统发育关系可能是一场噩梦,因为生物学并不按照使之易于理解的类别运作。(为了说明这一点,我们甚至无法就最基本的问题达成一致,例如生命领域是两个还是三个

我们已经了解到,“疾病A的基因”通常根本不会引起疾病。而且矛盾的是,许多患有疾病A的人没有任何可识别的遗传易感性。

那么智人呢?我们是一个比我们以往预测的还要混乱的故事:不仅像种族这样的社会观念无助于理解关于该物种的任何本质,而且它们显然阻碍了我们充分掌握我们真实起源的日益复杂的图景。来自几种非人物种的基因以不可忽略的数量散布在我们的基因组中,讲述了一个关于漫游癖广泛交配的故事。  

事实证明,在过去的二十年里,我所受到的关于生物学规则的教育,与我所受到的关于现实生活规则的教育非常相似。

关于后者,有些真理是我可以并且将会坚持的:善良的人很棒。贪婪是不好的,种族主义也是如此。

但生活并非如此简单。

因为我也了解到,有些人变坏是有原因的,贪婪可能是偶然发生的,也许我们都被教导在某种程度上是偏执的。我学到了同情、认识到我们的特权以及应对我们自身偏见的挑战和乐趣。

同样,DNA是宇宙中最迷人和最重要的信息链。它讲述了关于我们称之为地球生命的这个奇异物质集合的强大故事。并且,能够成为研究和讨论它是什么以及它是如何运作的物种的一部分,是一种荣幸。

但它不是一切。因为生活并非如此简单。

这就是面试官Z后来学到的。围绕重大公告的机会主义并没有让他们达到他们希望的目标。具有讽刺意味的是,创造了现代基因改造面貌并在2020年获得诺贝尔奖的发现——CRISPR——是类似于Susan Gottesman方法在微生物中修补的产物,而不是面试官Z的战争艺术策略。 

在面试几个月后,我将开始为期二十年的科学冒险,从那时起,我涉足了昆虫生态学、医学、生物物理学、进化生物学等领域——几乎完全(我相信)是基于灵感。 

我已经成为一名学者,在传染病领域运行自己的研究项目,并且今天我并没有比2001年面试时的面试官Z年轻多少。

但我今天给年轻人的建议与他们的建议大相径庭

谁他妈知道下一个重大发现会来自哪里?只需努力工作,享受学习,忽略潮流和重大公告。

C. Brandon Ogbunu 是耶鲁大学生态学和进化生物学系的助理教授,也是圣达菲研究所的外部教授。除了他对疾病进化和流行病学的工作外,他还曾在各种场所发表过关于科学、技术和文化交叉点的文章。其中包括几篇探讨数据伦理、算法偏见和错误信息的文章。

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