被收养的埃里克·穆勒第一次看到他生母的照片时，他们面容的相似之处让他震惊。他写道，这是“我第一次看到有人长得像我”。这次经历促使明尼阿波利斯的摄影师穆勒开始了为期三年的项目，拍摄数百组有血缘关系的人，最终出版了《家庭相似性》一书。
当然，这种相似之处很常见——它们指向了面部强大的潜在遗传影响。但是，科学家们越深入研究面部特征的遗传学，情况就变得越复杂。成百上千个基因影响着面部的形状，而且大多是以微妙的方式，使得几乎不可能通过依次检查每个基因的影响来预测一个人的面容。
随着研究人员了解的更多，一些人开始得出结论，他们需要从其他地方寻找对面部的理解。“当我们试图创建基因层面的解释时，也许我们追逐的东西是错误的，” Benedikt Hallgrímsson说，他是加拿大卡尔加里大学的发育遗传学家和进化人类学家。
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相反，Hallgrímsson和其他人认为，他们或许可以将基因分组，形成在面部形成过程中协同工作的团队。理解这些团队如何运作，以及它们影响的发育过程，应该比试图理清数百个个体基因的影响要容易得多。如果他们是对的，那么面部可能比我们想象的要简单。
绘制面部图谱
当遗传学家最初着手了解面部时，他们从唾手可得的目标开始：识别导致面部异常的基因。例如，在 20 世纪 90 年代，他们了解到，一个基因的突变会导致克鲁宗综合征——其特征是眼距过宽、通常是突出的眼睛和上颌发育不全——而另一个基因的突变会导致特雷彻·柯林斯综合征的眼睛向下倾斜、下颌小和腭裂。这是一个开始，但这些极端案例对于解释为什么正常面孔的变化如此之大几乎没有帮助。
然后，大约在十年前，遗传学家开始采取不同的方法。首先，他们通过识别每个人脸上的地标——下巴尖、嘴角、鼻尖、每只眼睛的外眼角等等——并测量它们之间的距离，从而量化了数千张正常面孔。然后，他们筛选了这些个体的基因组，以查看是否有任何遗传变异与特定的面部测量值相对应，这种分析被称为全基因组关联研究，或 GWAS（发音为吉-沃斯）。
迄今为止，已发表了约 25 项面部形状的 GWAS 研究，总共识别出 300 多个基因。“每个区域都由多个基因解释，”Seth Weinberg说，他是匹兹堡大学的颅面遗传学家。“有些基因向外推，有些基因向内推。最终的平衡造就了你，以及你的样子。”
研究人员已经识别出 300 多个与特定面部特征相关的基因，尽管它们的影响通常很小。以下是一些基因起作用的特征。来源：Knowable Magazine；来源：“面部遗传学：简要概述”，Stephen Richmond 等人，《遗传学前沿》，第 9 卷，第 462 条；2018 年 10 月
不仅每个特定的面部区域都涉及到大量的基因，而且迄今为止发现的变异并不能很好地解释每个面孔的具体特征。在 2022 年的《基因组学和人类遗传学年度评论》中，Weinberg 和他的同事收集了 4,680 名欧洲血统的人的面孔的 GWAS 结果。已知的遗传变异仅解释了面孔差异的约 14%。个体的年龄占 7%，性别占 12%，体重指数占约 19% 的变异，留下高达 48% 的变异完全无法解释。
显然，某些决定面部形状的重要因素并未被 GWAS 捕获。当然，部分缺失的变异必须由环境来解释——事实上，研究人员已经注意到，面部的某些部位，包括脸颊、下颌和嘴巴，似乎更容易受到饮食、衰老和气候等环境因素的影响。但是，许多研究人员一致认为，缺失因素的另一个线索在于各个家庭独特的遗传学。
大和小变异
Hallgrímsson 说，如果面孔仅仅是数百个微小遗传效应的总和，正如 GWAS 结果所暗示的那样，那么每个孩子的面孔都应该是完美的融合，介于父母之间的一半，原因与抛硬币 300 次几乎总是产生大约 150 次正面相同。然而，你只需要看看某些家庭就会发现情况并非如此。“我儿子的鼻子像他祖母的，”Hallgrímsson 说。“这一定意味着存在在家庭内部产生较大影响的遗传变异。”
但是，如果某些面部基因确实具有在携带它们的家庭中可见的较大影响，为什么它们没有在 GWAS 中出现呢？也许这些变异在一般人群中太罕见了。“面部形状实际上是常见和罕见变异的组合，”比利时鲁汶大学的影像遗传学家 Peter Claes 说。作为一个可能的例子，他指出了法国演员杰拉尔·德帕迪约独特的鼻子。“你还不知道它的遗传学原理，但你感觉这是一种罕见的变异，”他说。
威尔士卡迪夫大学的正畸研究员 Stephen Richmond 说，其他一些在家族中遗传的独特面部特征，如酒窝、美人沟和连心眉，也可能是这种罕见、高影响变异的候选对象，他研究面部遗传学。Claes 说，为了寻找这种罕见的变异，研究人员需要超越 GWAS，探索大型全基因组序列数据集——这项任务将不得不等到与面部测量相关的此类序列变得更加丰富。
另一种可能性是，在大多数时候具有微小影响的相同基因变异可能在某些家庭中具有更大的影响。Hallgrímsson 在小鼠身上看到了这一点：他和他的同事，特别是现在在石溪大学的克里斯托弗·珀西瓦尔，将影响颅面形状的突变引入了三个近交系小鼠。他们发现，这三个谱系最终具有完全不同的面部形状。“相同的突变在不同品系的小鼠中可能产生不同的影响，有时甚至相反的影响，”Hallgrímsson 说。
如果类似的情况发生在人类身上，那么在一个特定的家庭——就像一个特定的品系的小鼠一样——该家庭独特的遗传背景可能会使某些面部形状变异更加强大。但是，Hallgrímsson 说，在没有近交系小鼠的帮助下，证明这种情况发生在人类身上可能很困难。
Hallgrímsson 认为，更好的方法可能是研究面部形成的潜在发育过程。发育过程涉及基因团队的协同工作——通常是为了调节其他基因的活动——以控制特定器官和组织在胚胎发育过程中的形成方式。为了识别与面部形状相关的过程，Hallgrímsson 和他的团队首先使用精密的统计方法，在 1,100 多只小鼠中找到了影响颅面变异的基因。然后，他们转向遗传学数据库，以识别每个基因所属的发育过程。分析标记了三个特别重要的过程：软骨发育、大脑生长和骨骼形成。Hallgrímsson 推测，这三个过程（以及可能还有其他一些过程）的速率和时间上的个体差异可能是解释为什么一个人的面部与另一个人的面部不同的重要部分。
有趣的是，似乎这些基因团队中的一些可能拥有“队长”，指导其他团队成员的活动。因此，试图了解面部变异的研究人员或许能够专注于这些队长基因的作用，而不是数百个个体基因的作用。斯坦福大学的遗传学家 Sahin Naqvi 和他的同事进行的一项有趣的新研究为这种观点提供了支持。
Naqvi 从一个悖论开始。他知道，大多数发育过程都经过微调，即使调节它们的基因活动发生轻微变化，也可能导致严重的发育问题。但他也知道，这些相同基因的微小差异很可能是他的面孔与邻居的面孔不同的原因。Naqvi 想知道，这两种想法怎么可能都是正确的呢？
为了试图调和这两个矛盾的概念，Naqvi 和他的同事决定专注于一个调节基因 SOX9，它控制着许多其他参与软骨和其他组织发育的基因的活动。如果一个人只有一个正常工作的 SOX9 拷贝，结果就是一种称为 Pierre Robin 序列的颅面疾病，其特征是下颌发育不全和许多其他问题。
Naqvi 的团队着手一点一点地降低 SOX9 的活性，并测量这对它调节的基因有什么影响。为此，他们对人类胚胎细胞进行了基因改造，以便他们可以随意降低 SOX9 的调节活性。然后，研究人员测量了六种不同的 SOX9 水平对其他基因活性的影响。在 SOX9 的控制下，这些基因是否会在 SOX9 发生微小变化的情况下保持其活性，从而保持发育的稳定性，还是它们的活性会与 SOX9 的变化成比例地下降？
该团队发现，这些基因分为两类。除非 SOX9 水平降至正常水平的 20% 或更低，否则它们中的大多数的活性没有变化。也就是说，它们似乎可以缓冲甚至相对较大的 SOX9 变化。这种缓冲——可能是其他调节基因补偿 SOX9 减少的结果——将有助于保持发育的微调。
但是，一小部分基因被证明对 SOX9 的微小变化也很敏感，它们的自身活性会与 SOX9 同步升降。科学家们发现，这些基因倾向于影响 Pierre Robin 序列中改变的下颌大小和其他面部特征。事实上，这些未缓冲的基因似乎决定了普通面孔在多大程度上或多小程度上类似于 Pierre Robin 面孔。在一端是 Pierre Robin 序列的下颌发育不全和其他结构变化。另一端呢？“你可以把反 Pierre Robin 想象成一个过度发育的下颌，拉长并带有突出的下巴——实际上有点像我，”Naqvi 说。
Pierre Robin 序列 (PRS) 是一种颅面疾病，部分特征是下颌小，由调节基因 SOX9 的突变引起。研究人员根据正常面孔与 PRS 特征的相似程度对其进行了分类，然后寻找相关的基因变异。研究人员发现，一些基因对 SOX9 非常敏感，会将面部变异向或远离 PRS 样面部特征的方向调整。如果面部变异的其他轴以类似的方式确定，这可能意味着面部的遗传学可能比看起来更简单。来源：“精确调节转录因子水平识别剂量敏感性背后的特征”，Sahin Naqvi 等人，《自然遗传学》，第 55 卷；2023 年 5 月，Knowable Magazine 重新设计
本质上，SOX9 统领着一组基因，这些基因定义了面部可以变化的一个方向或轴：从更像到更不像 Pierre-Robin。Naqvi 现在正在研究其他基因团队，每个团队都由不同的调节基因统领，是否定义了额外的变异轴。例如，他怀疑对名为 PAX3 的基因的微小变化敏感的基因可能定义了一个与鼻子和前额形状相关的轴，而对另一个名为 TWIST1 的基因敏感的基因——当发生突变时，会导致颅骨骨骼过早融合——可能定义了一个与颅骨和前额的拉长程度相关的轴。
其他证据暗示 Naqvi 在认为面部沿预定义的轴变化方面可能走在正确的轨道上。例如，遗传学家 Hanne Hoskens，Claes 的前学生，现在是 Hallgrímsson 实验室的博士后，根据人们的面孔与软骨发育不全（最常见的侏儒症形式）的突出前额、扁平鼻子和其他特征的相似程度对其进行了分类。（例如，想想演员彼得·丁拉基。）她发现，那些处于更像侏儒症范围末端的人，其与软骨发育相关的基因变异与那些面孔不太像侏儒症的人不同。
如果类似模式发生在其他发育途径中，这可能会设置护栏，限制面部发育的方式。这可以帮助遗传学家理清复杂性，提取面部形状背后的更广泛的原理。“面部可以变化的方向是有限的，”Hallgrímsson 说。“有足够的方向，因此存在巨大的变异，但它只是我们看到的几何可能性的一小部分。这是因为这些轴是由发育过程决定的，而发育过程相对较少。”
在获得更多结果之前，现在说这种新方法是否真的掌握了解释为什么一个人的面孔与另一个人的面孔不同的重要关键，以及埃里克·穆勒第一次看到他母亲的照片时的震惊和认同感，还为时过早。但是，如果 Hallgrímsson、Naqvi 和他们的同事走在正确的轨道上，那么关注发育途径可能会提供一种方法，以理清长期以来模糊我们对面部理解的数百个基因的迷雾。
本文最初发表于 Knowable Magazine，这是 Annual Reviews 的一项独立新闻事业。注册订阅 新闻通讯。