性的未来

在林克彦（Katsuhiko Hayashi）实验室的笼子里乱窜的小鼠看起来并不特别。它们像同类一样奔跑、进食和睡觉。但这八只啮齿动物有一个不寻常的起源故事，这是日本九州大学的生殖生物学家林克彦在三年前在《自然》杂志上透露的。他和他的同事宣布，这些黄褐色的小鼠并非源于精子和卵子的结合。从母系方面来看，它们的根源可以追溯到一个经过重编程的皮肤细胞。

其他研究人员称这项进展“令人惊叹”，它兑现了1997年科学家成功克隆多莉羊时暗示的承诺。这项成就建立在20世纪70年代青蛙的早期克隆工作之上，并教会了科学家，每个动物细胞都具有相同的基本指令集。多莉的创造者通过将绵羊的乳腺细胞转化为活体动物，表明每个哺乳动物细胞都具有相同的基因——乳腺细胞与任何其他细胞之间的区别仅仅在于哪些基因被开启或关闭。

对于林克彦和其他科学家来说，这项工作创造了他们可能能够对哺乳动物细胞进行重编程，使其成为从神经元到卵子的任何东西的前景，前提是他们能够设计出正确的操作手册。包括林克彦在内的少数世界各地的研究人员正在利用这一遗产来解决体外配子发生——从成体细胞生成卵子和精子的问题。

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生殖科学家和一些与不孕不育作斗争的夫妇正在密切关注林克彦的进展，以及类似的努力，这些努力已成功地将啮齿动物干细胞（可以发育成任何类型特化细胞的祖细胞）转化为基本的精子。如果这些卵子和精子技术能够应用于人类，我们或许有一天能够用血液或皮肤细胞来替代我们有缺陷的配子。在那个未来，男性不必担心缺乏健康的精子。而女性也无需眼睁睁地看着自己成为母亲的机会随着30岁的到来而消逝，几乎任何年龄的女性都可以献出一点血液，最终得到一批卵子。同性伴侣或许有一天也能够拥有在生物学上与他们都有血缘关系的孩子。

这一希望仍然令人向往，但却遥不可及。多年来旨在寻找可靠的替代卵子和精子细胞（创造大多数哺乳动物生命所必需的）的动物实验尚未成功。但即使是这些在小鼠和人类细胞中进行的非常初步的工作，也引发了科学界对最终人类应用的伦理问题的浪潮。

计划生育

为了使这种生殖过程在小鼠身上奏效，林克彦的团队需要将几个早期的发现联系起来。在2010年，它练习了按下细胞的“重置”按钮，将它们送回到它们找到自身身份之前的阶段。该团队首先追溯了日本京都大学的山中伸弥（Shinya Yamanaka）开发的过程，他因此获得了2012年诺贝尔奖。

首先，研究人员从成年小鼠的尾巴上刮取皮肤细胞。然后，他们向其中注射了一种含有四种特定基因的化学混合物，将成体细胞转化回能够变成多种不同类型细胞的干细胞。接下来，他们采用了英国古尔登研究所（Gurdon Institute）的阿齐姆·苏拉尼（Azim Surani）和当时在苏拉尼实验室工作的斋藤通纪（Mitinori Saitou）在21世纪初建立的遗传学见解。（两人后来都成为了林克彦的导师。）这项工作，以及对来自普通小鼠胚胎的胚胎细胞进行的相关实验，最终帮助林克彦的团队了解了哪些基因是诱导干细胞成为卵子祖细胞（称为原始生殖细胞）所必需的。

但有一个问题：原始生殖细胞，它可以发育成精子或卵子，仍然像任何典型的动物细胞一样具有两组染色体。为了形成性细胞（每个亲本仅有一组基因），生殖细胞必须经历两次细胞分裂，这个过程称为减数分裂。在雌性中，第一次细胞分裂发生在胚胎中，当原始生殖细胞进入生殖系统时。第二次分裂发生在排卵期间，此时卵子在暴露于多种激素后最终成熟。在创造出原始生殖细胞后，林克彦和他的同事们能够将它们放回活体小鼠体内以完成其发育——达到当时的科学边界。然而，为了在培养皿中创造出可存活的卵子，研究人员需要了解并重新创造卵子成熟途径中的每一步。

科学家们发现，关键在于更仔细地模仿自然。他们花费了数年时间来调整培养转化卵细胞的溶液。一个突破来自于团队在培养基中加入来自其他小鼠胎儿卵巢的细胞，同时在培养皿中使细胞成熟。卵巢释放出激素混合物——基本上创造了一个类似卵巢的环境，以欺骗细胞，让它们认为自己仍在体内。此外，科学家们还改变了液体培养基的粘度，以模仿在小鼠体内发现的粘度。

一旦他们得到了正确的培养基，并且卵子在实验室中成熟，接下来的步骤就类似于任何其他体外受精（IVF）程序。研究人员首先在实验室中将成熟的卵子和正常的小鼠精子结合在一起。几天后，他们使用一个微小的移液管选择了一个有希望的胚胎，并将其注射到一只雌性小鼠体内，由它孵育20天的小鼠胎儿。最后，在经历了许多失败的尝试后，小鼠会流产，或者胚胎无法植入，或者它会变成死胎，这个过程最终导致了一只健康的小鼠幼崽的诞生。最终，更多的小鼠幼崽也相继诞生。

然而，这个过程仍然远非完美。在林克彦小组创造的数百个干细胞中，只有16个在为期五周的小鼠卵子成熟过程中存活下来。当科学家们将成功的实验室制造的卵子与精子结合时，只有极小一部分由皮肤细胞转化而来的卵子最终变成了健康的小鼠幼崽（相比之下，从成年小鼠身上取出的卵子并在体外受精的成功率为62%）。然而，科学家们证明了他们的方法是可行的。这八只小鼠幼崽长大后变得正常而健康。它们甚至继续交配并生育了活泼的幼崽。

当精子遇到卵子

很多人需要生殖方面的帮助。超过10%的美国男性和类似比例的女性被认为是不育的。克服不孕不育的选择是艰巨的，而且往往不成功。例如，试管婴儿需要女性接受一到两周的激素注射，旨在释放多个卵子。然后，其中少数卵子将在实验室中与精子受精，并植入一到两个。费用主要由个人承担，很容易超过20,000美元，然而，大约65%的体外受精周期仍然失败，通常是由于卵子质量差。此外，如果某人没有健康的卵子或精子，试管婴儿也无济于事。

很明显，为什么挖掘人类血液或皮肤细胞来制造婴儿是一种诱人的替代方案。林克彦说，与其提取人类卵子，医护人员可以抽取一小瓶潜在母亲的血液。（血液在医疗机构中是常规抽取的，可能比皮肤细胞更容易在人体患者身上获取，尽管两者都可以使用。）

实验室中的科学家可以将这些血细胞转化为干细胞，然后在经过几个步骤后，转化为卵子或精子。接下来，可以将制造的卵子与正常精子受精，反之亦然，并使用与试管婴儿相同的方法植入女性体内——使孩子获得他或她通常会从每个亲本那里获得的相同遗传物质。

林克彦说，目前该程序应用于人类的风险太高，只有当科学家创造的卵子能够像天然卵子一样经常导致健康胚胎时，该程序才会被接受。首先，研究人员必须证明，他们能够使卵子在实验室中存活足够长的时间，以密切模拟人类发育所需的时间。（在小鼠中，卵细胞在五天内成熟；在女性中，它们大约需要30天。）然而，在生殖科学家甚至可以考虑以这种方式创造婴儿之前，他们将不得不确认该过程在更接近人类的大型动物身上是否有效。

共同成长

为了克服这个障碍，林克彦的团队已经在与灵长类动物——狨猴合作。但几个主要挑战阻碍了他们的进展。小鼠是很好的研究对象，因为它们每五天排卵一次，怀孕期为20天。狨猴的妊娠期超过140天，因此即使所有科学都完美运行，制造婴儿也需要更长的时间。狨猴原始生殖细胞成熟为卵子所需的时间比小鼠卵子成熟的时间长得多，林克彦和他的团队尚未找到一种能够使细胞存活足够长时间以实现这一目标的实验室环境。

在他们对啮齿动物的研究中，研究人员了解了如何在活体小鼠体外使原始生殖细胞成熟，但他们仍然需要来自小鼠胎儿的卵巢细胞来辅助这个过程。为了确保原始生殖细胞在猴子体内存活和成熟——并能够扩大这项工作，最终创造出更多的实验室培养的卵子——林克彦认为他必须做的不仅仅是将卵巢细胞转移到培养皿中。他将不得不确定发送关键成熟信号的特定卵巢细胞，并弄清楚如何从干细胞中提取它们。这样，在未来阶段的工作中，他将能够培养所有必要的成分——而不是继续依赖于挖掘其他胎儿的卵巢细胞。

古尔登研究所生殖系和表观基因组学研究主任、该领域的先驱苏拉尼一直在试验这些关键“辅助”细胞的不同组合，以支持生殖细胞的成熟和通讯。“[生殖]细胞实际上会经历到某个点，然后它们需要一些非常具体的东西来突破下一个点——它们需要信号或环境的改变——或其他什么，”苏拉尼解释说。他和他的团队一直在对哪些细胞可能在该过程中特别重要进行有根据的猜测，但这是一项缓慢而艰苦的工作。为了帮助指导他们的下一步工作，他们现在正在研究流产的人类胎儿，以寻找关于卵细胞成熟每一步的线索。该实验室也开始使用猪，而不是小鼠，因为猪的发育更接近人类，而且猪比猴子更便宜。斋藤和他的实验室最近在《科学》杂志上发表了一篇论文，表明他们已经从成体细胞中创造出了人类卵子前体细胞。这个过程花费了很长时间，并且产生的类卵子前体结构很少，这表明在人类中制造卵子可能比在小鼠中复杂得多。

除了调整培养皿方案外，可能还有另一种方法来推进这个过程。一些研究人员认为，他们将通过尽快在体内移动他们制造的细胞来获得更好的结果，从而利用身体的自然质量控制系统，该系统可以消除有缺陷的配子，并为剩余的细胞竞争者留下更多资源。蒙大拿州立大学的干细胞科学家蕾妮·雷乔·佩拉（Renee Reijo Pera）正在她的精子研究中采取这种方法。她说，在自然界中，只有最健康的精子才能存活下来并使卵子受精，但在培养皿中制造和成熟精子会消除这种竞争，从而增加了缺陷精子受精的风险。由于人体经过精细调整以淘汰不良精子，雷乔·佩拉将她的工作重点放在制造可以在睾丸中成熟的原始精子上。“我们认为应该由身体来做选择，”她说。“在培养皿中，我担心我们会迫使那些在自然环境中不会发生的事情向前发展。”

无论科学家采取什么预防措施，一些批评家都认为，永远不应该使用人工卵子或精子来创造人类生命。例如，玛西·达尔诺夫斯基（Marcy Darnovsky）认为，实验室生成的生殖细胞永远不可能足够安全，以证明其风险是合理的。达尔诺夫斯基是遗传与社会中心（Center for Genetics and Society）的执行主任，该中心是一个倡导负责任地使用人类遗传技术的公共利益组织。她说，她完全支持那些能够更好地理解人类和动物发育的研究。但她划了一条界线，反对使用工程化的卵子和精子来创造新的生命——尤其是人类生命。“我认为这对任何由此产生的孩子来说都可能具有极高的生物学风险，”她说，并引用了哺乳动物克隆的例子：许多克隆胚胎未能发育，一些动物出生时就患有可怕的健康问题。达尔诺夫斯基认为，需要公共政策来确保林克彦、苏拉尼、雷乔·佩拉和其他人正在追求的科学进步不会走得太远。

关于这种方法可能对我们理解生育意味着什么，仍然存在其他担忧。例如，如果任何人的细胞都可以被操纵成精子或卵子，这是否预示着未来个人的细胞可以同时变成精子和卵子——创造出单亲后代？或者，是否有人能够从一个人的餐巾纸或床上偷偷摸摸地拿走一个脱落的皮肤细胞，并在未经其同意或不知情的情况下创造一个孩子？此外，正如哈佛医学院院长乔治·戴利（George Daley）及其同事在2017年《科学转化医学》杂志上撰文指出的那样，这种技术可能会以前所未有的规模创造胚胎——引发人类生命贬值的幽灵，以及令人困惑的政策挑战。

研究人员表示，迄今为止，伦理方面的担忧限制了任何与人类相关的体外配子发生研究，并将资金保持在最低水平。在美国，涉及胚胎的科学研究长期以来一直受到限制。奥巴马政府对干细胞研究比其前任政府更为友好，但在唐纳德·特朗普领导下，钟摆已经有所回摆。苏拉尼和英国利兹大学从事相关工作的海伦·皮克顿（Helen Picton）表示，在其他国家，此类研究缺乏资金，并且难以获得天然胚胎的组织样本进行比较，这给研究增加了额外的挑战。例如，林克彦说，他在他的祖国日本很难进行人类生殖细胞研究。（日本法律禁止对人类生殖细胞进行受精，即使是出于研究目的。）但以色列魏茨曼科学研究所的干细胞科学家雅各布·汉纳（Jacob Hanna）表示，由于文化上对推进生殖技术的兴趣，他更容易开展研究。

伦理难题

科学家们说，即使他们永远不会制造出人类婴儿，仅仅是追求制造卵子和精子的目标也会有回报：在治疗不孕不育、理解早期发育以及揭示毒素可能对人类遗传产生的影响方面。“这是一次发现之旅，”专门研究卵巢生理学和生殖的皮克顿说。例如，弄清楚如何识别高质量的卵子和精子可能有助于改进试管婴儿的选择过程。而改进配子创造配方的过程将为深入了解细胞出错导致疾病、出生缺陷或细胞死亡的原因提供最初的真正见解。

了解如何从皮肤或血液细胞制造卵子和精子也可能有助于科学家更好地揭示被称为表观遗传学的遗传——不是基因的变化，而是基因表达的变化。了解精子和卵子如何在早期形成可能使我们能够仔细检查这些细胞中是否积累了甲基或其他基因变化。目前，关于某些性状似乎在不改变潜在遗传基因的情况下被传递下来的问题有很多。例如，在2016年的一项研究中，在大屠杀幸存者在创伤发生多年后出生的孩子身上发现了与调节应激激素相关的基因区域的表观遗传变化。基因没有改变，但基因的行为方式似乎被传递了下来。苏拉尼说，能够从干细胞中生成卵子和精子可能使科学家能够深入研究这种表观遗传过程，并可能为衰老相关疾病提供见解，这些疾病通常是由表观遗传标记的积累引起的。对这些标记如何在发育中的生殖细胞中被擦除的新理解甚至可能产生治疗衰老相关疾病的方法。

苏拉尼现在正在研究线粒体——细胞的能量来源——在卵子制造过程中的表现。线粒体在生殖过程中会经历一个选择过程，孩子只接收来自母亲的遗传物质。纠正线粒体缺陷的过程尚不清楚，但苏拉尼希望，通过研究生殖细胞如何纠正此类错误，他和他的同事可以了解很多关于细胞能量和相关疾病的知识。“在这个过程中，我们可以收集可能对人类健康产生巨大影响的知识，”他说。

林克彦希望这些努力也将有助于拯救和恢复几乎灭绝的物种，例如白犀牛。他说，通过提高他们对配子形成过程的理解，研究人员将更有能力与可能灭绝的物种合作。他目前正在尝试在北方白犀牛身上复制他的小鼠研究。尽管进展缓慢，但林克彦认为人工授精最终将使科学家能够拯救这个濒临灭绝的物种。但等待时间要长得多。他指出，小鼠怀孕20天；白犀牛怀孕16个月。

林克彦说，当他向观众谈论他的白犀牛工作时，每个人看起来都很高兴。但当他提到在人类身上进行类似的研究时，“有些人非常怀疑，有些人非常害怕。”林克彦理解他们的担忧。在人类干细胞能够成功转化为可存活的卵子和精子之前，将会浪费大量的人类生殖细胞和胚胎。他告诫说，即使是可存活的配子也可能仍然带有出生缺陷的风险。

雷乔·佩拉认为，伦理确实支持研究这项工作在人类中的应用——而且，如果能够足够安全地完成，甚至可以利用它来创造人类。作为一名不孕不育的癌症幸存者，雷乔·佩拉认为，帮助夫妇生育孩子是这项探索的理由。

然而，关于究竟什么应该被认为是安全的，以及应该由谁来决定，仍然存在棘手的问题。当科学家们开发出其他有争议的技术，如试管婴儿和基因编辑CRISPR系统时，研究人员、伦理学家和公众成员之间的正式会议帮助制定了关于其潜在应用的建议和指南。研究人员和伦理学家指出，体外配子发生也可能需要这样做。此外，这些对话应该在科学发展到人类可以使用它的阶段之前很久就进行。“在不可避免的事情发生之前，社会最好发起并保持对[体外配子发生]的伦理挑战的有力公开对话，”戴利和他的同事在他们2017年1月的论文中写道。“随着科学和医学以惊人的速度向前发展，生殖医学和再生医学的快速转型可能会让我们感到惊讶。”