首次人体遗传基因改造或在不孕不育诊所进行

凯尔·奥维格一直渴望做一个实验，用他的话说，这个实验会“惹恼人们”。奥维格是匹兹堡大学的教授，是精子细胞复杂生物学方面的专家，特别是位于男性睾丸中的特殊“干”细胞如何产生精子。然而，有时，基因缺陷会阻止这些干细胞完成这一过程，从而导致男性不育。奥维格心目中的实验是使用基因编辑技术来修复精子形成干细胞中的这种缺陷，然后将它们移植回不育小鼠体内，从而证明一种潜在的男性不育症治疗方法。

这听起来很简单，而且，根据奥维格的说法，尝试起来也相对简单——事实上，他已经将精子形成干细胞移植到小鼠体内 20 年了。然而，其后果可能是重大的。奥维格正在考虑的那种实验，如果成功，将把社会推向当代生物学中最亮的红线：以一种会遗传给后代的方式改变人类物种的遗传文本。

如果被证明是安全、有效且符合伦理道德的，生殖系修饰将赋予科学家前所未有的权力——例如，将疾病易感性从我们物种的 DNA 中编辑出去的权力，但也赋予了他们操纵人类遗传和“改善”物种的权力，这种目标令人阴暗地回想起 20 世纪早期的优生学运动，该运动在纳粹德国达到了顶峰。

支持科学新闻报道

如果您喜欢这篇文章，请考虑通过以下方式支持我们屡获殊荣的新闻报道 订阅。通过购买订阅，您正在帮助确保有关塑造我们当今世界的发现和想法的有影响力的故事的未来。

奥维格是一位肩膀宽阔、头发短而硬的俄勒冈人，看起来温和而坚定，他无意跨越伦理界限。但他有点像一个煽动者。通过证明可以用少量的基因改造来治愈小鼠的不育症，他希望引发更广泛的认识，即编辑人类基因不是一个抽象的、长期的技术挑战，正如一些人所暗示的那样，而是一个近期可能实现且具有实际医疗后果的可能性。这就是为什么奥维格最近告诉一位同事，“让我们这样做并惹恼一些人。向他们展示这是可能的，这样就没人能说这是不可能的。并让人们开始谈论它。”

由于一种名为 CRISPR/Cas9 的强大基因编辑工具的出现，生殖系修饰问题在过去两年中变得非常紧迫，该工具使科学家能够以前所未有的精确度和简易度改变任何生物体（包括潜在的人类）的 DNA。2015 年 4 月，中国研究人员报告了首次尝试编辑人类胚胎的基因。《自然》杂志的头条新闻——“胚胎编辑引发史诗般的辩论”；《科学》杂志的“优生学潜伏在 CRISPR 的阴影下”——预示着广泛的社会不安。在媒体报道的耸人听闻的简略说法中，基因编辑的可能性引发了对“定制婴儿”和“基因增强”的恐惧。

然而，不起眼的精子细胞是一个争议较小的目标。虽然编辑胚胎中的基因仍然是一个巨大的挑战，但许多专家认为，在胚胎的上游，在合并形成受精卵的性细胞中进行生殖系修饰更容易，而且可以说更安全。然而，一旦你修改了这些细胞，你基本上就是在修改人类基因组，因为这些改变会永久地铭刻在它们产生的胚胎的遗传文本中。奥维格是少数几位在基因改造和移植精原干细胞（产生精子的睾丸细胞）方面拥有经验的生物学家之一。

生殖医学领域在将技术创新一头扎进临床方面有着良好的记录。不孕不育也是一项大生意。如果奥维格能在动物身上证明简单的基因修复是可能的，那么对于成千上万无法自己产生精子的男性来说，这将是一个诱人的程序，因为他们目前的选择有限，对于体外受精 (IVF) 行业来说也是如此，该行业 2015 年在美国的业务额估计为 20 亿美元（全球可能高达 10 倍）。

在进行任何治疗之前，必须证明其有效且不会造成不应有的伤害。科学家需要这样的证据，然后才能考虑创造一个具有编辑基因的人类。然而，动物版本的这些实验已经在进行中，红线可能很快就会被跨越。这可能发生在中国，那里的研究人员已经迈出了编辑可行人类胚胎的第一步。这可能发生在英国，英国政府已经将一种称为线粒体置换疗法的生殖系修饰形式合法化，并在 2016 年 12 月批准了这项技术在生育治疗中的应用，使用来自三个人的 DNA 来防止疾病遗传给孩子。这可能发生在任何地方的 IVF 诊所，建立在奥维格等实验室开发的配方的基础上。

“这不是理论上的，”奥维格说。“小鼠就在这里，而人类在不久的将来也会出现。各个部分已经到位。”

保持冷静，继续前进

目前关于生殖系修饰的辩论可能感觉很熟悉，但它踏上了根本性的新领域。20 世纪 70 年代初，当生物学家发现他们可以使用从细菌中提取的酶粗略地剪切和粘贴 DNA 时，科学家们开始获得普罗米修斯式的能力来重写遗传语言，这种技术被称为重组 DNA。这一进步引起了人们对危险的基因工程微生物逃离实验室的担忧，促使 1974 年自愿且前所未有的暂停重组 DNA 研究，以及 1975 年在加利福尼亚州阿西洛马会议上举行的历史性科学家会议。像当时在麻省理工学院的著名分子生物学家大卫·巴尔的摩等人辩论了这项新技术的安全性，这导致了联邦政府管理研究的指导方针。阿西洛马会议被正确地视为一个分水岭式的文化时刻：迈克尔·罗杰斯在《滚石》杂志上发表了一篇关于“潘多拉魔盒大会”的详细报道，到指导方针到位时，生物技术已成为 20 世纪具有变革意义的产业之一。

尽管社会赞扬科学界在 1974 年决定暂停研究的猛烈势头，但许多科学家认为这是对假设的安全问题的过度反应。DNA 双螺旋结构的共同发现者詹姆斯·D·沃森称之为“毫无意义的歇斯底里”。

自阿西洛马以来，有争议的生物学经常以轰动的方式进入公众视野，引发了嘈杂背景声中的大型会议。当美国国家科学院在 1977 年辩论重组 DNA 时，反对基因工程的抗议者展开了一条横幅，上面引用了阿道夫·希特勒的话：“我们将创造完美的种族。”2001 年关于人类克隆的会议变成了一场媒体闹剧。特立独行的 IVF 医生发誓要克隆人类婴儿。电视台工作人员到处跟踪那些想成为克隆人的人（包括去洗手间）。《连线》杂志在 2001 年的封面上宣称：“有人将在未来 12 个月内克隆人类。”

这一次，科学家们普遍感到不安，但他们也警惕另一次自我强加的暂停可能会阻碍进展。结果是什么？又一次会议。2015 年 12 月，美国国家科学院和美国国家医学院（与英国皇家学会和中国科学院）共同主办了在华盛顿特区举行的国际“峰会”。巴尔的摩承认，由于第一代基因工程工具的繁琐和低效，改变人类遗传一直“不可想象”。“然而，多年来，不可想象的事情已变得可以想象，”他说，“今天我们感觉到我们即将能够改变人类遗传。”巴尔的摩继续说道，最重要的问题是，“作为一个社会，我们到底想如何使用这种能力？”

对于任何参加了为期三天的会议的人（就像我一样）来说，答案似乎是：我们不确定，但我们有足够的时间来仔细考虑。许多演讲，包括麻省理工学院和哈佛大学博德研究所的基因组科学家埃里克·兰德的全体会议演讲，都强调了技术障碍以及近期人类生殖系修饰缺乏令人信服的医疗需求。“在我们对人类基因库进行永久性改变之前，这可能、可能、可能是一个好主意，”兰德警告说，“我们应该格外谨慎。”

组织者巧妙地避开了类似阿西洛马的暂停。巴尔的摩宣读了会议组织者精心措辞的声明，承认目前在临床中追求人类生殖系编辑是“不负责任的”。在峰会闭幕时，他继续解释说，组织者故意避免呼吁禁止或暂停。“我们不想使用这两个词，”他说。“我们都没有使用这两个词。”基础研究可以而且应该不受阻碍地进行，但公众不必担心即将到来的发展：人类生殖系编辑的应用是不切实际的、不必要的、不明智的，而且肯定不是迫在眉睫的。

这并不是科学界所有人的看法。华盛顿会议的组织者将问题定义为“何时，如果有可能”。但是，当您询问生殖系编辑的前景时，生物学家的私下谈话中经常出现一个不同的词。这个词是“不可避免”。

时间线

哈佛医学院的生物学家乔治·丘奇认为，一些科学家将国家科学院会议视为“加强现状”的努力。“他们基本上是想让公众冷静下来，”他说。“那是他们的目标。无论我们说什么，那都将是目标。我不想煽动[公众]，我也不想让他们冷静下来。我希望他们对事态发展有一个准确的看法。”丘奇说，公众现在需要开始考虑基因编辑人类基因组，因为科学已经触及红线。

尽管国际上制定了许多监管人类胚胎研究的规定，但丘奇和其他人认为，试管中基因编辑的性细胞的创造（技术术语是“体外配子发生”，或 IVG）近年来取得了巨大进展，但没有像胚胎中的基因编辑那样引起公众的关注——或引起同样的伦理不安。

“就技术而言，这已经准备就绪，”哈佛法学院的生物伦理学家 I. 格伦·科恩说。“体外配子发生比任何其他方法都更接近目标。”卡尔加里大学的生殖生物学专家伊娜·多布林斯基补充说，“理论上，我们可以做到。实际上[来说]，没有人碰它，因为伦理问题。”她致力于猪等大型动物的基因编辑。

如果人类生殖系编辑是不可避免的，尽管存在伦理担忧（而且实际上许多国家都禁止），但它会如何发生？生物学家之间的猜测已成为一种客厅游戏，但我向未来学家丘奇求助，让他阐述一种合理的设想。他很乐意效劳。

丘奇认为，生殖系卢比孔河会被跨越，因为精子似乎不像胚胎甚至卵细胞那样引起同样的伦理热情。（生物伦理学家科恩同意：“人们不相信手淫是种族灭绝。”）他还认为，基因疗法，而不是 CRISPR 本身，将为这一重大转变铺平道路，因为它已被接受：美国食品和药物管理局已批准了许多体细胞（非生殖系）细胞基因疗法的试验。“基因疗法已经在幼儿中发生，并将在更年轻的儿童中发生，”丘奇说。

例如，在 2015 年秋季一个备受瞩目的案例中，英国研究人员使用基因编辑技术改变了一名与白血病作斗争的婴儿的免疫细胞。根据丘奇的说法，向生殖系基因疗法的飞跃将不会发生在人类胚胎中，而是发生在人体中最普通、最丰富和最可消耗的细胞中：精子。他认为，基因编辑精子将使夫妇们免于销毁 IVF 胚胎的痛苦，因为在植入前筛查中，这些胚胎被证明具有预测某些破坏性单基因疾病的变异。“也许美国已经有一半的人觉得他们不习惯杀死胚胎，但我认为人们会习惯于基因改造精子，”他观察到。

丘奇补充说，两个明显的靶点将是单基因疾病（如泰-萨克斯病）和不孕不育。“你也可以在人类精原干细胞中做到这一点，”他说，他指的是男性睾丸中产生精子细胞的特殊成人干细胞——每天数百万个盲目的、横冲直撞的游泳者。“人们并不真正在意精原细胞。大多数人甚至不知道如何发音。所以他们会让你摆弄它们，对吧？”丘奇继续说道。“你将能够做各种事情来证明它们功能正常——你已经取走了不能游泳的精子，并且你现在已经取走了它们的干细胞并产生了可以游泳的精子。你可以在实验室中测试这一点，而无需涉及任何卵子。然后在生育诊所，父亲会说，‘嘿，这些精子真棒。让我们试用一下，看看它们真正能做什么。’我不知道谁会阻止他们这样做。”

至于时间线，丘奇说，“我认为很快就会出现多种涉及基因疗法的临床不孕不育解决方案。”

有多快？

“未来几年，”他说。“这将非常难以抗拒。”事实上，在 2017 年 8 月，研究人员成功纠正了小鼠男性不育症的常见遗传原因。截至目前，英国现行法律将阻止在人类身上进行这种手术。

奥维格在美国国家科学院会议上的演讲中，闪过一张幻灯片，上面写着：“生殖系基因疗法在今天技术上是可行的。”据奥维格说，会后，一位计划委员会成员走到后台对他说：“我保证，生殖系基因疗法将会发生。”这种观点从未进入最终的会议公报。但它激励了奥维格。“虽然这可能是我想要躲在石头底下做的事情，但现在就像，‘你走吧，伙计！’让我开始工作，向你证明我可以做到。”

当然，是在动物身上。

在斜坡上轻轻一推

在奥维格办公室走廊的几步之外，是一个房间综合体，里面饲养着数百只小鼠。许多笼子里都装着所谓的裸鼠——粉红色、皱巴巴的小啮齿动物，像长着眼睛和脚的阴囊。它们之所以裸露，是因为它们经过培育，具有受损的免疫系统，可以容纳从其他物种移植的细胞——例如，具有突变的人类精原干细胞——以便研究人员更好地了解男性不育症的生物学。

正如丘奇所说，“一切都将首先在动物身上完成”，那么通往人类生殖系修饰的道路将穿过像这样的房间。CRISPR 使这项任务更有效率（“它太他妈容易了！”奥维格说），但科学家们已经能够改变精子生成细胞的基因超过二十年了，从 1994 年宾夕法尼亚大学生物学家拉尔夫·布林斯特（奥维格的导师）在小鼠身上做了开创性实验开始。

男性不育症有很多原因，包括阻塞性“管道”问题、精子生成过程中令人难以置信的复杂故障以及精子功能低下。但在许多情况下，男性根本无法产生精子；这种情况被称为非梗阻性无精子症，据奥维格称，美国约有 35 万男性受到影响。有几个基因与精子生成失败有关，包括 tex11 和 sohlh1，这些病例构成了奥维格渴望做的实验的背景。

奥维格想要做的是取出不育小鼠，它们具有这些基因之一的功能失调版本，从它们的睾丸中取出精子形成干细胞，并使用新的基因编辑技术纠正这些细胞中的缺陷。一旦改变后的干细胞在试管中生长到足够的数量，并筛选出完全正确的改变，就可以将它们移植回动物的睾丸中。至少在这种动物实验中，不需要任何花哨的分子测试——如果基因编辑成功，奥维格将在几个月内知道，因为不育的雄性将明确地证明它们成为父亲的能力。

“我们已经在几乎所有物种——小鼠、大鼠、仓鼠、绵羊、山羊、猪、狗和猴子——中移植干细胞 25 年了，”奥维格说。“在所有这些时间里，在所有这些动物中，据我们所知，没有任何不好的事情发生。”这就是为什么奥维格乐观地认为，他可以证明编辑小鼠干细胞的基因可以逆转不育症。

这可能看起来像是一个无害的动物实验，但编辑精子形成干细胞就是永久性地修改生殖系，因为由此产生的精子细胞会将修正传递给下一代。一种潜在的男性不育症治疗方法将跨越红线。尽管奥维格没有计划在他的匹兹堡实验室进行明显的人体后续研究，但在小鼠和灵长类动物身上成功的临床前演示将为私人部门的尝试提供动力——丘奇认为最终步骤将在那里展开。“精子编辑工作将由私人资助，”他说，“就像其他疗法一样。”

当然，开发这种临床治疗方法将面临技术障碍。首先，科学家们必须找到一种方法来维持人类精原干细胞足够长的时间，以便选择合适的干细胞进行移植——这仍然不是一件容易的任务。但是，这些男性干细胞提供的移动目标比胚胎少得多，胚胎是动态的并且变化迅速。例如，中国研究人员曾尝试使用 CRISPR 编辑胚胎中的基因，他们报告了“不良突变”和“嵌合现象”，这意味着胚胎中的一些细胞显示编辑成功，而另一些细胞则没有。此外，可以在产生胚胎之前筛选基因编辑干细胞的 DNA。

这就是奥维格潜在的小鼠实验在政治上如此不方便的原因。由于国会在 20 世纪 90 年代颁布的禁令，美国国立卫生研究院不能资助任何涉及破坏人类胚胎的研究。奥维格提出的小鼠实验的人体版本可能会避开这项禁令，但它可能会受到众议院在 12 月基因编辑峰会两周后提出的新障碍的限制。在 2015 年 2009 页的综合支出法案中，国会插入了一段两句话的文字，禁止 FDA 考虑任何依赖使用基因编辑胚胎的医疗干预措施；措辞没有明确禁止编辑生殖细胞，但斯坦福大学法学教授亨利·格里利认为，“FDA 会认为这些精子不仅仅是经过最低限度操作的人类细胞，因此需要 FDA 批准作为药物或生物制品。”他认为，监管部分可能会给丘奇的时间线增加一二十年。

这并不意味着奥维格的小鼠实验会违反法律——只是在通往生殖系修饰的滑坡上轻轻一推。跨越红线的步骤可能发生在私人 IVF 诊所，这些诊所在推动新辅助生殖技术方面有着悠久（且有污点）的历史。“这是一项非常容易应用的技术，只需要一个有点胆量的人与 IVF 诊所的人聚在一起，你知道，试一试，”波士顿儿童医院的干细胞生物学家乔治·戴利说。“这即将到来，人们需要开始考虑它，”他指出。

除非公众和政治对生殖系修饰的看法变得更加包容，否则这种情况可能不会发生在美国，但奥维格正在悄悄地为那一天做准备。“我们将在幕后努力工作，”他说，“直到世界观改变。”

跨越国界

关于生殖系编辑的“世界观”是复杂且矛盾的。《新英格兰医学杂志》最近发表的一项对 17 项民意调查的分析显示，大多数美国人不喜欢编辑胚胎或生殖细胞中的基因的想法。然而，矛盾的是，大多数人支持在成人中进行基因编辑，“旨在防止他们的孩子遗传某些疾病”。（该研究的主要作者罗伯特·J·布兰登说，成人方面的任何对下一代有利的干预措施，包括生殖细胞，都将获得“相当大的公众支持”。）此外，《新英格兰医学杂志》的研究还指出，许多民意调查在提出问题时使用的语言“可能在科学上不够精确”。换句话说，尽管美国国家科学院会议于 2015 年 12 月休会，并承诺继续就生殖系编辑进行公众对话，但尚不清楚公众是否理解对话的条款。当公共论坛努力寻找有效的词汇时，科学却在飞速发展。

2016 年春季，当我们在他的办公室交谈时，奥维格朝他办公桌上的一份科学重印本点了点头。“我真的、真的很喜欢这篇论文，”他说。他指的是浙江大学周琪领导的一个小组于 2016 年 3 月 3 日在《细胞干细胞》杂志上发表的研究。该实验基本上提供了一种体外创造生殖细胞的配方。

研究人员表明，他们可以在培养皿中创造精子形成干细胞；使用目前在 IVF 诊所使用的技术，这些细胞可以注射到卵细胞中以创造可育的雄性小鼠。哈佛大学的戴利评价这一进展时说：“随着 CRISPR 的加入，你就拥有了美丽新世界。”

当阿道司·赫胥黎在 1932 年想象他的美丽新世界时，故事在一个极权主义政权下展开，既没有国界，也没有当地法规。在今天的世界里，任何一个地方的生殖系编辑都意味着所有地方的生殖系都被编辑了。“监管是针对特定国家的，但科学跨越国界，”哈佛法学院的科恩说。即使美国有禁止生殖系修饰的法律，你也必须建造比唐纳德·特朗普提议的更高的墙，才能使美国生殖系免受最终涌入的修饰 DNA 的影响。

“如果你展望 100 年后的世界，如果任何人在任何地方这样做，那就是最终结局，”科恩说。“随着时间的推移，这些人会交配并生育后代，并且会跨越国界并进入我们的海岸。如果安全性和有效性得到解决，那么不可避免地会有人们在世界各地走动，他们会生育，并且他们最终会来到这个国家，这些改变将进入美国基因库。”

当我要结束对奥维格的访问时，他瞥了一眼办公桌上的电脑。一位记者发送了一封电子邮件，寻求对另一项接近红线的实验发表评论：中国的一个小组刚刚报告了他们尝试编辑人类胚胎（不可存活）以抵抗 HIV 感染的尝试。“最终我们将学会一种承认我们已经在那里的词汇，”奥维格说。“但我觉得我们已经到了那里。”