凯尔·奥尔维格一直渴望做一个实验，用他的话说，这个实验会“惹恼人们”。奥尔维格是匹兹堡大学的教授，是精子细胞复杂生物学方面的专家，特别是位于男性睾丸中的特殊“干”细胞如何产生精子。然而，有时，基因缺陷会阻止这些干细胞完成这个过程，从而导致男性不育。奥尔维格计划进行的实验是使用基因编辑技术来修复精子形成干细胞中的这种缺陷，然后将它们移植回不育小鼠体内，从而证明一种潜在的男性不育症治疗方法。
这听起来很简单，而且，根据奥尔维格的说法，尝试起来也相对简单——事实上，他已经将精子形成干细胞移植到小鼠体内 20 年了。然而，其后果可能是重大的。奥尔维格正在考虑的那种实验，如果成功，将把社会推到当代生物学中最亮的红线：以一种能够传递给后代的方式改变人类物种的遗传文本。
如果被证明是安全、有效且符合伦理道德的，种系修饰将赋予科学家前所未有的权力——例如，将疾病易感性从我们物种的 DNA 中编辑出去的权力，但也包括操纵人类遗传和“改善”物种的权力，这一目标令人黑暗地回想起 20 世纪早期优生学运动，该运动在纳粹德国达到了顶峰。
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奥尔维格是一位肩膀宽阔、头发茬茬的俄勒冈人，他看起来温和而坚定，他无意跨越伦理界限。但他有点像一个煽动者。通过证明在小鼠身上可以通过少量的基因改造来治愈不育症，他希望引发更广泛的认识，即编辑人类基因并非像某些人认为的那样是一项抽象的、长期的技术挑战，而是一个近期可能实现的、具有实际医疗后果的可能性。这就是为什么奥尔维格最近告诉一位同事，“我们干脆做了这件事，惹恼一些人。让他们看到这是可能的，这样就没人会说这是不可能的。并让人们开始谈论它。”
种系修饰问题在过去两年中变得非常紧迫，这归因于一种强大的基因编辑工具 CRISPR/Cas9，它使科学家能够以前所未有的精确度和易用性来改变任何生物体（包括潜在的人类）的 DNA。2015 年 4 月，中国研究人员报告了首次尝试编辑人类胚胎基因。标题——《自然》杂志上的“胚胎编辑引发史诗般的辩论”；《科学》杂志上的“优生学潜伏在 CRISPR 的阴影下”——预示着广泛的社会不安。在媒体报道的警示性简写中，基因编辑的可能性引发了对“定制婴儿”和“基因增强”的担忧。
然而，不起眼的精子细胞是一个争议较小的目标。虽然编辑胚胎中的基因仍然是一项巨大的挑战，但许多专家认为，在胚胎上游，在合并形成受精卵的性细胞中进行种系修饰更容易，也可能更安全。然而，一旦你修改了这些细胞，你基本上就是在修改人类基因组，因为这些变化永久地铭刻在它们创造的胚胎的遗传文本中。奥尔维格是少数拥有基因改造和移植精原干细胞（睾丸细胞，大量产生精子）经验的生物学家之一。
生殖医学领域在将技术创新直接推向临床方面有着良好的记录。不孕不育也是一项大生意。如果奥尔维格在动物身上证明简单的基因修复是可能的，那么对于成千上万无法制造自己精子的男性来说，这将是一个诱人的手术，他们目前的选择有限，对于体外受精 (IVF) 行业来说也是如此，该行业去年在美国的业务额估计为 20 亿美元（全球可能高达 10 倍）。
在进行任何治疗之前，必须证明它是有效的并且不会造成不应有的伤害。科学家们在考虑创造一个具有编辑基因的人类之前，需要这样的证明。然而，动物版本的这些实验已经在进行中，红线可能很快就会被跨越。这可能发生在中国，那里的研究人员已经迈出了编辑人类（尽管是非活体的）胚胎的第一步。这可能发生在英国，英国政府已将一种称为线粒体替代疗法的种系修饰形式合法化，并在今年二月批准了对人类胚胎进行的基因编辑实验。并且它可能发生在任何地方的 IVF 诊所，建立在奥尔维格等实验室开发的配方基础上。
“这不是理论上的，”奥尔维格说。“小鼠就在这里，人类也不远了。一切都已就绪。”
保持冷静并继续前进
目前关于种系修饰的辩论可能会让人感到熟悉，但它踏入了全新的领域。早在 1970 年代初期，当生物学家发现他们可以使用从细菌中提取的酶粗略地切割和粘贴 DNA 时，科学家们开始获得普罗米修斯般的能力来改写遗传语言，这种技术称为重组 DNA。这一进展引起了人们对危险的基因工程微生物逃离实验室的不安，促使 1974 年自愿（且前所未有地）暂停重组 DNA 研究，并在 1975 年在加利福尼亚州阿西洛马会议上召开了具有历史意义的科学家会议。包括当时在麻省理工学院的大卫·巴尔的摩在内的著名分子生物学家，就这项新技术的安全性进行了辩论，最终制定了管理该研究的联邦指南。《滚石》杂志上迈克尔·罗杰斯发表了一篇内容丰富的文章“潘多拉魔盒大会”，正确地将阿西洛马会议视为一个文化分水岭时刻，并且在指南到位时，生物技术已成为 20 世纪最具变革性的行业之一。
尽管社会对科学界 1974 年决定暂停研究的飞速发展表示赞赏，但许多科学家认为这是对假设的安全问题的过度反应。DNA 双螺旋结构的共同发现者詹姆斯·D·沃森称之为“毫无意义的歇斯底里”。
自阿西洛马以来，有争议的生物学经常在公众场合引起轰动，引发大型会议，并伴随着嘈杂的背景噪音。当国家科学院在 1977 年辩论重组 DNA 时，反对基因工程的抗议者展开了一条横幅，上面引用了阿道夫·希特勒的话：“我们将创造完美种族。” 2001 年关于人类克隆的会议变成了一场媒体闹剧。特立独行的 IVF 医生发誓要克隆人类婴儿。电视摄制组到处跟踪那些想成为克隆者的人（包括洗手间）。《连线》杂志在 2001 年的封面上宣称：“有人将在未来 12 个月内克隆人类。”
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插图作者：Jen Christiansen
这一次，科学家们普遍感到不安，但他们也担心另一次自我强加的暂停可能会阻碍进展。结果呢？又一次会议。去年 12 月，国家科学院和国家医学院在华盛顿特区共同主办了一次国际“峰会”（与英国皇家学会和中国科学院合作）。巴尔的摩承认，由于第一代基因工程工具的笨拙和低效，改变人类遗传仍然是“不可思议的”。“然而，多年来，不可思议的事情变得可以想象了，”他说，“今天我们感觉到我们即将能够改变人类遗传。” 巴尔的摩继续说道，最重要的问题是，“作为一个社会，我们希望如何（如果可以的话）使用这种能力？”
对于像我一样参加了为期三天的会议的任何人来说，答案似乎是：我们不确定，但我们有足够的时间来仔细考虑。包括布罗德研究所（麻省理工学院和哈佛大学）基因组科学家埃里克·兰德在内的许多演讲，都强调了技术障碍以及近期人类种系修饰缺乏令人信服的医疗需求。“在我们对人类基因库进行永久性改变之前，这可能、可能、可能是一个好主意，”兰德警告说，“我们应该采取相当大的谨慎态度。”
组织者巧妙地避开了类似阿西洛马的暂停。巴尔的摩宣读了会议组织者精心措辞的声明，承认目前在临床上追求人类种系编辑是“不负责任的”。在峰会闭幕时，他继续解释说，组织者有意避免呼吁禁止或暂停。“这两个词我们都不想用，”他说。“这两个词我们都没有用。” 基础研究可以而且应该不受阻碍地进行，但公众无需担心迫在眉睫的发展：人类种系编辑的应用是不切实际的、不必要的、不明智的，当然也不是迫在眉睫的。
并非科学界的每个人都这样认为。华盛顿会议的组织者将问题定义为“何时，如果可以的话”。但是，当您询问种系编辑的前景时，生物学家私下谈话时经常出现一个不同的词。那个词是“不可避免”。
时间表
哈佛医学院的生物学家乔治·丘奇认为，一些科学家将国家科学院会议视为“加强现状”的努力。“他们基本上是想让公众冷静下来，”他说。“那是他们的目标。无论我们说什么，那都将是目标。我不想煽动[公众]，我也不想让他们冷静下来。我希望他们对事态发展有一个准确的看法。” 丘奇说，公众现在需要开始思考基因编辑人类基因组的问题，因为科学已经触及了红线。
尽管国际上制定了大量监管人类胚胎研究的规定，但丘奇和其他人认为，在试管中创造基因编辑的性细胞（技术术语是“体外配子发生”，或 IVG）近年来取得了巨大进步，但并未引起同样的公众关注，或引发与胚胎基因编辑相同的伦理不安。
“就技术而言，这已经准备就绪了，”哈佛法学院的生物伦理学家 I. 格伦·科恩说。“体外配子发生比任何其他方法都更接近目标。” 卡尔加里大学生殖生物学专家 Ina Dobrinski 也补充道，她在猪等大型动物的基因编辑方面工作，“理论上，我们可以做到。实际上[来说]，没有人甚至触及它，因为伦理问题。”
如果人类种系编辑是不可避免的，尽管存在伦理方面的担忧（并且在许多国家确实有法律禁止），那么它会如何发生呢？生物学家之间的猜测已经成为一种客厅游戏，但我求助于未来学家丘奇，让他列出一个合理的方案。他很乐意效劳。
丘奇认为，种系卢比孔河将被跨越，因为精子似乎不像胚胎甚至卵细胞那样引起相同的伦理激情。（生物伦理学家科恩同意：“人们不相信手淫是种族灭绝。”）他还认为，基因疗法，而不是 CRISPR 本身，将为这一重大转变奠定基础，因为它已被接受：美国食品和药物管理局已允许对体细胞（非种系细胞）进行许多基因疗法试验。“基因疗法已经在幼儿身上发生，并且将在越来越小的儿童身上发生，”丘奇说。
例如，在去年秋天一个备受关注的案例中，英国研究人员使用基因编辑技术来改变一名与白血病作斗争的婴儿的免疫细胞。丘奇认为，向种系基因疗法的飞跃不会发生在人类胚胎中，而会发生在人体内最普通、最丰富且可消耗的细胞中：精子。他认为，基因编辑精子将使夫妇免于因植入前筛查显示携带预测某些破坏性单基因疾病的变异而销毁 IVF 胚胎的痛苦。“可能美国已经有一半的人口觉得他们不赞成杀死胚胎，但我认为人们会赞成基因改造精子，”他观察到。“没有胚胎死亡。”
丘奇补充说，两个明显的靶点是单基因疾病（如泰-萨克斯病）和不孕不育。“你也可以在人类精原干细胞中进行，”他说，指的是男性睾丸中每天产生数百万个无意识、横冲直撞的精子细胞的特殊成人干细胞。“人们真的不在乎精原细胞。大多数人甚至不知道如何发音。所以他们会让你摆弄它们，对吧？” 丘奇继续说道。“你将能够做各种各样的事情来证明它们在功能上是正常的——你已经取出了不能游泳的精子，并且现在你已经取出它们的干细胞并制造出可以游泳的精子。你可以在实验室中测试这一点，而无需涉及任何卵子。然后在生育诊所，父亲会说，‘嘿，这些精子很棒。让我们试试它们，看看它们真正能做什么。’ 我不知道谁会阻止他们这样做。”
至于时间表，丘奇说，“我认为很快就会出现涉及基因疗法的多种临床不孕不育解决方案。”
有多快？
“未来几年，”他说。“这将很难抗拒。”
在国家科学院会议上，奥尔维格播放了一张幻灯片，上面写着：“种系基因疗法在今天技术上是可行的。” 据奥尔维格说，会后，一位规划委员会成员悄悄走到后台对他说，“种系基因疗法将会发生，我保证。” 这种观点从未出现在最终的会议公报中。但这激励了奥尔维格。
“虽然这可能是我想偷偷摸摸做的事情，但现在就像是，‘加油，伙计！’ 让我开始工作，向你证明我可以做到。”
当然，是在动物身上。
在斜坡上轻轻一推
在奥尔维格办公室的走廊尽头，有一组房间，里面饲养着数百只小鼠。你必须穿上手术服、靴套和口罩才能进入——不是因为你可能会从小鼠身上感染什么，而是因为它们可能会从你身上感染什么。许多笼子里装着所谓的裸鼠——粉红色、皱巴巴的小啮齿动物，看起来像长着眼睛和脚的阴囊。之所以说它们是裸鼠，是因为它们是经过培育的，免疫系统受损，可以容纳来自其他物种的细胞移植——例如，携带突变的人类精原干细胞——以便研究人员更好地了解男性不育症的生物学。
正如丘奇所说，“一切都将首先在动物身上完成”，那么人类种系修饰之路就贯穿这些房间。CRISPR 使这项任务更加高效（“这太他妈容易了！”奥尔维格说），但科学家们已经能够改变精子制造细胞的基因超过二十年了，最早可以追溯到 1994 年，当时宾夕法尼亚大学生物学家拉尔夫·布林斯特（奥尔维格的导师）在小鼠身上进行了开创性的实验。
男性不育症有很多原因，包括阻塞性“管道”问题、精子产生过程中令人难以置信的复杂故障以及精子功能低下。但在许多情况下，男性根本无法制造精子；这种情况被称为非梗阻性无精子症，据奥尔维格称，美国约有 35 万男性患有这种疾病。一些基因与精子产生失败有关，包括tex11和sohlh1，这些病例构成了奥尔维格渴望进行的实验的背景。
奥尔维格想做的是取出不育小鼠，它们具有这些基因之一的功能失调版本，从它们的睾丸中取出精子形成干细胞，并使用新的基因编辑技术纠正这些细胞中的缺陷。一旦改变后的干细胞在试管中生长到足够的数量，并筛选出完全正确的改变，就可以将它们移植回动物的睾丸中。至少在动物实验中，无需任何花哨的分子测试——如果基因编辑成功，奥尔维格将在几个月内知道，因为不育雄性将明确地证明它们成为父亲的能力。
“我们已经在几乎所有物种中移植干细胞 25 年了——小鼠、大鼠、仓鼠、绵羊、山羊、猪、狗和猴子，”奥尔维格说。“这是一个相当广泛的进化范围，在这段时间里，在所有这些动物中，据我们所知，没有发生任何不好的事情。” 这就是为什么奥尔维格乐观地认为他可以证明编辑小鼠干细胞的基因可以逆转不育症。
这可能看起来像一个无害的动物实验，但编辑精子形成干细胞就是永久性地修改种系，因为由此产生的精子细胞会将修正传递给下一代。一种潜在的男性不育症治疗方法将跨越红线。尽管奥尔维格没有计划在他的匹兹堡实验室进行明显的人类后续研究，但在小鼠和灵长类动物身上进行的成功的临床前演示将为私营部门的尝试提供动力——丘奇认为最终步骤将在那里展开。“精子编辑工作将由私人资助，”他说，“就像其他疗法一样。”
当然，开发这种临床治疗方法将面临技术障碍。首先，科学家们必须找到一种方法来维持人类精原干细胞足够长的时间，以便选择合适的干细胞进行移植——这仍然不是一项容易的任务。但是，与动态且快速变化的胚胎相比，这些男性干细胞的目标移动性要小得多。例如，在中国研究人员尝试使用 CRISPR 编辑胚胎基因时，他们报告了“不良突变”和“嵌合体现象”，这意味着胚胎中的某些细胞显示编辑成功，而另一些细胞则没有。此外，可以在产生胚胎之前筛选基因编辑的干细胞的 DNA。
这就是奥尔维格潜在的小鼠实验在政治上如此不方便的原因。由于国会在 1990 年代颁布的禁令，美国国立卫生研究院不能资助任何涉及破坏人类胚胎的研究。人类版本的奥尔维格提出的小鼠实验可能会避开这项禁令，但它可能会受到众议院在基因编辑峰会后两周提出的新障碍的限制。在 2015 年的 2009 页综合支出法案中，国会插入了两句话，禁止 FDA 考虑任何依赖使用基因编辑胚胎的医疗干预；措辞没有明确禁止编辑生殖细胞，但斯坦福大学法学教授亨利·格里利认为，“FDA 会认为这些精子不仅仅是经过最少程度操作的人类细胞，因此需要 FDA 批准作为药物或生物制品。” 他认为，监管方面可能会使丘奇的时间表延长十年或二十年。
这并不意味着奥尔维格的小鼠实验是非法的——只是在通往种系修饰的滑坡上轻轻一推。跨越红线的步骤可能发生在私人 IVF 诊所，这些诊所在推动新的人工辅助生殖技术方面有着悠久（且有污点的）历史。“这是一项如此容易应用的技术，只需要一个有点胆量的人与 IVF 诊所的某人走到一起，然后，你知道，试一试，”波士顿儿童医院的干细胞生物学家乔治·戴利说。“这正在到来，人们需要开始考虑它，”他指出。“这是一项可能具有颠覆性的生殖技术。”
除非公众和政治界对种系修饰的看法变得更加包容，否则这种情况可能不会在美国发生，但奥尔维格正在悄悄地为那一天做准备。“我们将在幕后努力工作，”他说，“直到世界观改变。”
跨越国界
关于种系编辑的“世界观”是复杂且矛盾的。最近发表在《新英格兰医学杂志》上的一项对 17 项民意调查的分析显示，大多数美国人不喜欢在胚胎或生殖细胞中编辑基因的想法。然而，矛盾的是，大多数人支持在成人中进行基因编辑，“旨在防止自己的孩子遗传某些疾病”。（该研究的主要作者罗伯特·J·布伦顿表示，成人方面的任何对下一代有利的干预，包括生殖细胞，都将获得“相当大的公众支持”。）此外，《新英格兰医学杂志》的研究还指出，许多民意调查提出的问题使用的语言“可能在科学上不够精确”。换句话说，尽管国家科学院会议去年 12 月休会时承诺继续就种系编辑进行公众对话，但尚不清楚公众是否理解对话的条款。当公共论坛努力寻找有效的词汇时，科学却在向前飞奔。
去年春天，当我们在他的办公室交谈时，奥尔维格指着他桌子上的一篇科学重印本点点头。“我真的，真的很喜欢这篇论文，”他说。他指的是中国科学院周琪领导的一个小组今年 2 月在《细胞干细胞》杂志上发表的研究。该实验基本上提供了一个体外创造生殖细胞的配方。
研究人员表明，他们可以在培养皿中创造精子形成干细胞；使用目前在 IVF 诊所使用的技术，可以将这些细胞注射到卵细胞中以创造可育的雄性小鼠。哈佛大学的戴利这样评价这一进展：“随着 CRISPR 的加入，你就拥有了美丽新世界。”
当奥尔德斯·赫胥黎在 1932 年想象他的美丽新世界时，故事在一个极权主义政权下展开，既没有国界，也没有地方规章。在当今世界，在任何一个地方进行种系编辑都意味着种系在所有地方都被编辑。“监管是特定于国家的，但科学跨越国界，”哈佛法学院的科恩说。即使美国有法律禁止种系修饰，你也必须建造比唐纳德·特朗普提议的墙更高的墙，才能使美国种系免受最终涌入的修饰 DNA 的影响。
“如果你展望 100 年后的世界，如果任何人在任何地方做这件事，那就是最终结局，”科恩说。“随着时间的推移，这些人将交配并生育后代，并将跨越国界并进入我们的海岸。如果安全性和有效性得到解决，那么不可避免地，你将会看到世界各地都有人在走动，他们将会生育，并且他们最终会来到这个国家，而这些变化将进入美国基因库。”
当我结束对奥尔维格的访问时，他瞥了一眼他桌子上的电脑。一位记者发送了一封电子邮件，寻求对另一项靠近红线的实验发表评论：中国的一个小组刚刚报告了他们编辑人类胚胎（非活体）以抵抗 HIV 感染的尝试。“最终我们会学会一种承认我们已经在那里的词汇，”奥尔维格说。“但我觉得我们已经在那儿了。