当我的妻子伊丽莎白怀孕时，她做了一次常规超声波检查，我被影像震惊了。 婴儿的耳朵、他小小的嘴唇、眼睛的晶状体，甚至他心脏中羽毛状、颤动的瓣膜，都像达芬奇画作中的肌肉和肌腱一样清晰。 在他出生前几个月，我们已经开始为他像谁而争吵。 但在大多数情况下，我们都松了一口气； 一切似乎都很好。
伊丽莎白当时 40 岁，我们知道年长母亲的孩子可能会出现各种问题。 我们担心唐氏综合征，这种疾病在年长女性的后代中更为常见。 伊丽莎白做了检查以排除唐氏综合征和其他一些遗传异常。 这并不能保证婴儿会没事，但结果让我们感到安心。
亨利出生后的第二天，当我们仍在从深夜剖腹产的疲惫中恢复过来时，我们在医院的电视上看到了一部分关于年长父亲的孩子患自闭症风险增加的报道。 在那之前，我们一直只考虑伊丽莎白的年龄——而不是我的年龄。 我们不知道我的年龄可能是我们宝宝健康的一个重要因素。
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当我们回到家后，我查阅了这项研究。 研究人员分析了以色列的医疗记录，在以色列，所有年轻男性和大多数女性都必须向征兵委员会报告，接受强制性的医疗、智力和精神病学筛查。 他们发现，与父亲年龄小于 30 岁的孩子相比，父亲年龄在 40 岁或以上的孩子患自闭症的风险增加了近六倍。 父亲年龄超过 50 岁的孩子（包括我）患自闭症的风险增加了九倍。
研究人员表示，他们所谓的“父亲年龄偏大”也与出生缺陷、唇腭裂、脑积水、侏儒症、流产和“智力下降”的风险增加有关。
作为一名有精神疾病家族史的人，最让我感到恐惧的是，年长的父亲也与患精神分裂症的风险增加有关。 父亲的年龄每增加一年，风险就会增加。 40 岁父亲的孩子患精神分裂症的几率为 2%，是父亲年龄小于 30 岁的孩子的两倍。 40 岁男性生育患有精神分裂症孩子的风险与 40 岁女性生育患有唐氏综合征孩子的风险相同。
我们大约两年后才会知道亨利是否患有自闭症。 而且由于精神分裂症通常要到 20 岁出头才会出现，因此我们还需要等待数十年才能知道亨利是否受到影响。
年龄增长
美国疾病控制与预防中心下属的国家健康统计中心收集的数据显示，在美国，40 至 49 岁男性生育孩子的数量在 1980 年至 2004 年间几乎增加了两倍，从 120,702 人增加到 328,465 人。 这种增长很大程度上是由于总人口的增加。 但在过去的一代人中，老年父亲的数量增加幅度超过了人口增长的幅度。 40 多岁男性的生育率（考虑到人口增长的数字）自 1980 年以来上升了 40%，而 30 岁以下男性的生育率却下降了 21%。
一个世纪前，德国斯图加特一位异常敏锐和勤奋的私人诊所医生首次暗示了父亲的年龄可能会影响孩子健康的想法。 威廉·温伯格是一位孤独者，他将大部分时间用于照顾穷人，包括在他 40 年的职业生涯中接生了 3,500 名婴儿。 他还设法发表了 160 篇科学论文，而没有同事、学生或资助的帮助。 他的论文是用德语写的，最初并没有引起太多关注； 大多数遗传学家都说英语。 多年以后，温伯格的一些论文才被认为是里程碑。
其中一篇是 1912 年的一项研究，指出一种称为软骨发育不全的侏儒症在家庭中最后出生的孩子中比在第一个出生的孩子中更常见。 温伯格不知道为什么会这样，但他推测这可能与父母的年龄有关，父母在最后一个孩子出生时显然年纪较大。 温伯格具有先见之明的观察结果在几十年后得到了证实，当时研究表明他只对了一半：侏儒症的风险随着父亲年龄的增长而增加，但与母亲无关。
自那时以来，大约 20 种遗传疾病与父亲年龄有关，包括早衰症（一种快速衰老的疾病）和马凡综合征（一种以手臂、腿、手指和脚趾非常长以及危及生命的心脏缺陷为特征的疾病）。 最近的研究将父亲的年龄与他们孩子的前列腺癌和其他癌症联系起来。 2008 年 9 月，研究人员将年长的父亲与他们孩子患双相情感障碍的风险增加联系起来。
卵子与精子
纽约大学朗格尼医学中心的精神病学教授多洛雷斯·马拉皮纳在大学时，她的妹妹艾琳（比她小两岁）开始做出一些家人无法解释的行为。 马拉皮纳回忆说，起初，艾琳看起来像是经历了青春期的常见问题。 然而，艾琳的行为变得越来越难以忽视，她很快被诊断出患有精神分裂症。
那是 1970 年代初期，当时许多精神病学家认为精神分裂症是由一位专横跋扈、拒绝孩子的母亲造成的。 此外，艾琳的医生说，没有治疗方法。 由诱发精神分裂症的母亲造成的损害是无法弥补的。
在艾琳病情恶化的同时，马拉皮纳获得了动物学硕士学位，并在一家制药公司找到了一份工作，在那里她逐渐开始研究可能改变大脑化学物质的物质。 她工作了一段时间后，才将此事与她的妹妹联系起来。 “我当时在实验室里研究可能与精神病有关的分子，”她说。 “我的妹妹患有非常严重的精神病。” 当时，研究人员开始为精神分裂症建立生物学基础，最终将推翻所谓的“精神分裂症母亲”理论。 马拉皮纳辞去了工作，进入医学院，成为一名精神病学家，并将她的研究重点放在精神分裂症上。
当精神分裂症被重新定义为一种生物疾病时，大多数研究人员仍然认为母亲是该疾病的根源。 女性的卵子会随着年龄的增长而老化，因此似乎有理由得出结论，即卵子会随着时间的推移而退化，从而导致她的后代出现更多问题。 精子一直在新鲜地制造出来。
然而，生物学的工作方式并非完全如此。 由于精子不断被制造出来，遗传复制也在不断进行。 遗传学家认为，正是这种持续不断的复制和再复制导致了导致侏儒症、马凡综合征和其他遗传疾病的遗传错误。 马拉皮纳决定探索精子中的遗传错误是否至少在一定程度上是导致精神分裂症的原因。 这是一条不受欢迎的研究路线。 没有人担心父亲，因为每个人都认为母亲是孩子大多数问题的根源。 但马拉皮纳和其他人开始以不同的方式思考这个问题。
精神分裂症和自闭症
后来，在哥伦比亚大学做住院医师期间，马拉皮纳了解到以色列有一个独特的研究机会。 在 1960 年代和 1970 年代，耶路撒冷及其周边地区的所有出生记录都与婴儿家庭的信息（包括父母的年龄）一起记录在案。 而且所有这些孩子在成年后都接受了一系列医学测试，这是以色列兵役的强制性要求。 由于这些记录涵盖了整个人口，因此数据不受偏差的影响，如果研究人员只关注大学毕业生或只关注去看医生的人，则可能会出现偏差。
马拉皮纳利用以色列小组首先研究了年长父亲的孩子患精神分裂症的风险，然后研究了患自闭症的风险。 然后，她将大约 90,000 名儿童的出生和家庭信息与他们的军事体检记录中已患上精神分裂症的信息相关联。 2001 年，马拉皮纳和她的同事报告说，父亲的年龄与患精神分裂症的风险密切相关，正如她所怀疑的那样。
这是第一个将散发性精神分裂症病例与父亲年龄联系起来的大规模研究，但很少有研究人员相信它。 “我们绝对相信这是真的，但其他人并不这么认为，”马拉皮纳说。 “每个人都认为等待生育孩子的男人一定与众不同。” 也就是说，也许这些年长的父亲自己就带有一些精神分裂症的因素——不足以被识别为疾病，但足以让他们花更长的时间安顿下来、结婚和生育孩子。
其他小组试图使用不同的人群重复这项研究。 在所有这些研究中，研究人员仔细研究了年长的父亲是否有某些与年龄无关的因素会增加他们孩子患精神分裂症的风险。 当他们这样做时，与年龄的联系变得更加清晰。 “这一结果至少被重复了七次，”美国国家精神卫生研究所（资助了马拉皮纳的部分工作）精神分裂症研究项目负责人罗伯特·K·海因森说。 “我们谈论的是来自斯堪的纳维亚半岛的样本、美国的队列、日本。 这不仅仅是与以色列公民或犹太背景人士有关的发现。”
马拉皮纳知道征兵体检会识别出患有自闭症的年轻人，她意识到也可以对此进行研究，看看它是否与父亲的年龄有关。 她的合作者之一、西奈山医学院和伦敦国王学院精神病学研究所的神经心理学家亚伯拉罕·雷chenberg说：“自闭症和精神分裂症之间存在相似之处——它们都具有非常严重的社交缺陷。” “有一些理由认为可能涉及类似的风险因素。” 2006 年，他们和他们的同事发表了一份报告，表明 40 岁或以上男性的孩子患自闭症或相关疾病的可能性是 30 岁以下男性孩子的近六倍。
在年轻父亲的孩子中，自闭症和相关疾病（称为自闭症谱系障碍）的发生率为万分之六，而在年长父亲的孩子中，发生率为万分之三十二。 （这更接近五倍的风险，但统计调整表明，在年长父亲的后代中，风险实际上高出约六倍。）在 50 岁以上父亲的孩子中，风险为万分之五十二。
那是我儿子亨利出生后的第二天听到的研究。
雷chenberg将这些结果解释为非常可靠的发现：“在流行病学中，你要寻找 2 的优势比。 任何高于这个值的，你都会很高兴。 当你的优势比超过 5 时，你会感到兴奋。” 该研究不能完全排除年长母亲的某些影响，但“我们非常有信心，无论母亲的年龄如何，父亲年龄的风险都存在，”他说。
在进行这些研究时，马拉皮纳询问了哥伦比亚大学的精神病学家和神经科学家杰伊·金里奇（他研究小鼠）是否可以在年长雄性小鼠的后代中寻找相同的效应。
金里奇无法询问他的小鼠是否患有妄想症或听到声音。 但他可以给它们做一些患有精神分裂症的人难以通过的测试。 在其中一项测试中，他观察了小鼠在听到巨响时受到惊吓的反应。 小鼠和人一样——当它们听到巨响时，它们会跳起来。 而且还有更多的相似之处：当小鼠或人在受到惊吓之前听到一声柔和的声音时，它们就不会跳得那么厉害。 这被称为预脉冲抑制； 柔和的脉冲抑制了对更大声音的反应。 “这在许多神经精神疾病中是不正常的，包括精神分裂症、自闭症、强迫症和其他一些疾病，”金里奇说。 他发现，在年长父亲的小鼠中，这种反应是不正常的。
结果非常惊人，以至于金里奇认为好得难以置信。 他和一位博士后研究员玛丽亚·米莱基奇收集了 100 只年轻父亲后代和另外 100 只年长父亲后代的数据，然后才认定结果是正确的。
缺少机制？
并非所有人都同意马拉皮纳的结果意味着什么。 例如，美国国家精神卫生研究所的精神病学家和精神分裂症专家丹尼尔·R·温伯格接受这些发现——年长父亲的孩子患精神分裂症的几率更高。 但他不同意马拉皮纳的观点，即这可能是导致精神分裂症的最重要原因之一。 他说，原因是研究人员对哪些基因共同导致精神分裂症知之甚少：“这是一个开创性的观察，但与许多开创性的观察一样，它没有确定机制。” 温伯格想知道这究竟是如何发生的，然后才能说出这意味着什么。
马拉皮纳对这种机制进行了很多思考。 随着男性年龄的增长，他们的精子会发生什么变化，从而导致他们的后代出现这些风险增加？ 第一个想法是经典的基因突变——DNA 中的一个错别字、一个口吃或代码的其他一些混乱。
然而，还有另一种可能性。 我们熟悉的遗传密码在 DNA 本身中表达。 但还有第二个遗传密码，它与 DNA 中嵌入的密码分开。 为了将其与遗传密码区分开来，它被称为“表观遗传”信息。 它就像印在基因外部的条形码。 条形码中的信息可以打开或关闭基因——有时是不恰当地。 如果它打开或关闭了错误的基因，那么它对健康和疾病的影响与 DNA 本身的变化一样肯定。
马拉皮纳尚未证明这一点，但她怀疑，随着男性年龄的增长，他们在基因上印上这种代码的机制会出现缺陷。 这些印记缺陷可能会增加患精神分裂症、自闭症以及可能与父亲年龄相关的其他一些疾病的风险。
不可能在人们的大脑中戳来戳去，看看那些患有精神分裂症的人是否表现出这种印记错误。 但这可以在金里奇的小鼠身上完成。 他现在才刚刚开始检查他的小鼠大脑组织中的印记，他打赌他会在那里发现错误。 这正是可以解决温伯格对导致年长父亲的孩子患精神分裂症几率增加的机制的担忧的那种研究。
这项研究可能代表着在理解精神分裂症和自闭症方面的一个重要进展。 美国国家精神卫生研究所的精神病学家兼主任托马斯·R·因塞尔说：“这是我们将继续追求和资助的工作，因为我们非常渴望解决遗传学问题。” “这是一个非常有趣的观察。” 通过坚持不懈和一些运气，这项研究可能会带来更好的治疗方法，甚至有一天能治愈精神分裂症和自闭症。
一些研究人员担心，这些新发现只是可能最终与年长父亲有关的问题中的第一批。 芝加哥大学精神病学家埃利奥特·S·格肖恩说：“如果有一种我们知道与年长亲生父亲有关的常见疾病，我们可以有把握地假设还有更多疾病有待发现。”
格肖恩的预测已经成为现实。 2008 年 9 月，瑞典的研究人员与雷chenberg合作报告说，年长父亲的孩子患双相情感障碍的风险增加。 而且随着父亲年龄的增长，风险也在增加，这增强了人们对结果的信心。
范德比尔特大学精神病学家兼广受认可的精神分裂症专家赫伯特·梅尔策认为，就目前而言，准父母可能需要重新考虑他们关于何时生育孩子的计划。 他认为，年长父亲的孩子面临的风险最终将被认为与年长母亲面临的风险一样值得关注。 他指出：“这将越来越成为社会问题。” “精神分裂症是一种可怕的疾病，任何可以减少它的措施都非常重要。”
梅尔策认为，女性在选择生育孩子的伴侣时应该考虑男性的年龄。 而男性可能想考虑在年轻时储存精子。 因为尽管在理解自闭症和精神分裂症方面取得了进展，但治疗方法仍然有限且困难，治愈方法仍然难以捉摸。
至于亨利，这个决定已经做出了。 对我来说，问题是，如果我知道我现在所知道的，我会做出同样的选择吗？ 尽管风险有所增加，但马拉皮纳说，“对于任何年龄段男性的任何一个孩子来说，绝对风险都非常小。”
我的回答：我不知道。
注：本文最初以标题“父亲因素”印刷。