在佛罗里达州奥兰多市举行的 2015 年泌尿生殖系统癌症研讨会上，与会者们面临一个令人挠头的难题。在肾癌的海报展示环节，马萨诸塞州波士顿达纳-法伯癌症研究所的一个团队（由劳伦斯·阿尔比格斯领导，他现在在巴黎附近的古斯塔夫·鲁西研究所工作）展示了他们对 4,657 名转移性肾癌患者的研究结果。
根据他们的身体质量指数 (BMI)1，几乎三分之二的人被归类为超重或肥胖。这种分类是有道理的——人们普遍认为肥胖会增加患肾癌的风险。但研究人员发现了一些惊人的现象：患者的 BMI 越高，他们的生存时间就越长。
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这一反直觉的发现，为肾癌中的“肥胖悖论”增加了一个新的证据。在患有其他疾病的肥胖人群中也发现了类似的结果，包括心脏病、糖尿病甚至髋部骨折。加州大学欧文分校的肾脏专家卡米亚尔·卡兰塔-扎德是最早报告这些令人困惑的结果的人之一。他将这种情况比作交错了朋友。他说，这就像“那个把你引入监狱的家伙，在监狱里成了你的朋友”。
然而，这个观点是有争议的。事实上，在奥兰多研讨会的同一个环节，与会者也可以找到一张海报，声称要否定“肥胖悖论”。由波士顿布莱根妇女医院和哈佛大学陈曾熙公共卫生学院的凯瑟琳·威尔逊领导的研究人员，梳理了两项纵向研究的数据，以确定 575 名后来罹患肾癌的个体。这些人作为两项长期流行病学研究的一部分，被追踪了三十年或更长时间。当研究人员深入研究这些患者的病史并查看他们的 BMI 轨迹时，他们发现肥胖参与者不仅更有可能罹患肾癌，而且更有可能死于肾癌。
“真正的问题是肥胖悖论是否是一种真实的生物学现象，”哈佛大学陈曾熙公共卫生学院的流行病学家马丁·拉茹斯说，他没有参与这项研究。他认为，令人困惑的结果更有可能仅仅是“不良分析策略的结果”。
确定肥胖悖论在肾癌中是否有效，对于治疗和管理该疾病的临床医生至关重要。例如，胖人和瘦人会患上不同类型的肾癌吗？治疗是否应考虑体重？临床医生是否应该建议患上肾癌的超重人群不要节食？
纽约市纪念斯隆·凯特琳癌症中心的流行病学家海伦娜·弗伯格说：“由于肥胖症正达到流行病的程度，我们必须弄清楚这个悖论是怎么回事。”
悖论的根源
在 1980 年代初期，法国的一个团队发现，晚期肾病透析患者如果超重，则心血管并发症较少，生存时间更长。未来几十年的研究证实了这一发现。2012 年，韩国研究人员发现，这种悖论也适用于肾癌。
最常见的肾癌类型是肾细胞癌。而这种疾病的最大风险因素是肥胖，在美国占所有病例的 40%，在欧洲占 30%。此外，全球肾癌的发病率一直在上升——1997 年至 2007 年间，美国每年增长 2.6%。在韩国，1999 年至 2007 年间，每年增长 6%。为了进一步研究肥胖在肾癌中的作用，韩国研究人员确定了 1994 年至 2008 年间接受手术切除肾肿瘤的 1,543 名患者。该团队发现，与体重正常患者相比，肥胖肾癌患者死于肾细胞癌的风险降低了 53%2。
为了了解他们的发现是否与其他实验室的结果相符，该团队搜寻了文献，并找到了来自欧洲、亚洲和美国的 15 项癌症特异性生存率研究。研究人员发现，BMI 最低组的患者 5 年生存率约为 76%，而 BMI 最高组的患者 5 年生存率接近 93%。
但这项研究纯粹是观察性的。“我们不知道确切的机制，”共同作者、首尔淑明女子大学的流行病学家李正恩说。
寻找机制
在世界的另一端，弗伯格和纪念斯隆·凯特琳癌症中心的肾脏专家阿里·哈基米也在他们的研究中遇到了“肥胖悖论”。但他们的团队意识到，可以对分析进行进一步的提升。
在 2000 年代中期，美国国家癌症研究所和国家人类基因组研究所开始为癌症基因组图谱绘制不同癌症的基因组图谱。美国和加拿大的癌症研究所开始收集肿瘤的基因组信息——纪念斯隆·凯特琳癌症中心就是其中之一。当癌症基因组图谱研究网络报告其对透明细胞肾肿瘤的基因组分析时，约有四分之一的参与者（126 名患者）在纪念斯隆·凯特琳癌症中心接受了手术3。
弗伯格、哈基米及其同事提取了这 126 人的医疗数据，并计算了每位患者在手术前的 BMI4。他们想看看患者的 BMI 是否对肿瘤的基因表达有任何影响。结果确实如此。他们发现在肥胖人群中，基因 FASN 的表达较低。FASN 编码脂肪酸合酶，该酶负责制造脂肪酸——一种重要的能量来源。基因表达的改变可能导致肾肿瘤生长速度减慢。
阿尔比格斯的研究团队跟进了弗伯格和哈基米的工作，比较了体重正常和肥胖的转移性肾癌患者的生存率。肥胖患者不仅生存结果更好，而且脂肪酸合酶的表达也较低。卡兰塔-扎德说，纪念斯隆·凯特琳癌症中心的研究团队通过解释一种潜在的遗传机制，“将这种悖论提升到了更高的理解水平”。
体脂的分布
“肥胖悖论”怀疑论者（如拉茹斯）批评使用 BMI 作为肥胖的替代指标。因为肌肉比脂肪重，健美运动员可能与肥胖者的 BMI 相同。吸烟者通常较瘦，也经常被纳入分析。而且 BMI 没有考虑到导致肌肉萎缩的疾病，这可能会给肥胖的病人带来正常的 BMI 值。已知患有癌症和肌肉减少症的人预后不良。
为了理解肾癌中的“肥胖悖论”，一些研究人员现在正专注于肾脏周围的脂肪。除了提供保护外，人体器官周围的脂肪也可能具有代谢功能。
路易斯安那州巴吞鲁日佩宁顿生物医学研究中心的代谢研究员史蒂文·海姆斯菲尔德说：“如果你剥离掉所有这些脂肪，肾脏很可能无法最佳地发挥功能。”
里斯本大学的分子肿瘤学家里卡多·里贝罗一直在研究各种器官周围的脂肪，方法是观察其分子特征并使用 CT 扫描仪等工具测量其厚度。“我们正在研究特定脂肪库的相关性，”里贝罗说。
尽管里贝罗对肾脏脂肪的研究还太新，尚未取得成果，但他早期对前列腺癌的研究可能为肾癌“肥胖悖论”提供一些线索。已知身体中的脂肪，包括器官周围的脂肪，有不同的颜色，从棕色到白色。婴儿出生时主要以棕色脂肪为主；随着人类年龄的增长，越来越多的棕色脂肪被白色脂肪取代。然而，运动似乎可以将白色脂肪转化为米色脂肪——介于白色和棕色之间的中间地带。
里贝罗已经证明，前列腺周围脂肪的颜色会影响前列腺癌的侵袭性5。分子分析和显微镜观察显示，癌变前列腺周围的脂肪主要是白色的。当里贝罗在实验室研究不同色调的脂肪细胞和前列腺肿瘤细胞之间的相互作用时，他发现肿瘤在白色脂肪存在的情况下更具侵袭性。这表明脂肪没有提供生存优势——“肥胖悖论”在前列腺癌中不存在。
肾脏周围的脂肪似乎保持更像棕色的状态，而与体重无关。里贝罗的团队现在正在研究肾脏周围脂肪的分子组成，特别是与肿瘤密切接触的组织。它还在使用来自 200 多名肾癌患者的 CT 扫描，以查看肾脏脂肪沉积物的厚度和密度是否比 BMI 更好地衡量肥胖程度。
里贝罗说，现在要知道到底发生了什么还为时过早。但他认为，肾脏周围脂肪的颜色及其厚度都可能为肥胖似乎抑制肾肿瘤的原因提供一些见解。
方法论问题
但即使像里贝罗这样的研究人员找到了更精确的肥胖衡量方法，“肥胖悖论”的批评者也认为，在选择患者进行此类研究的方式上存在更普遍的偏倚。
以纪念斯隆·凯特琳癌症中心的研究为例。当哈基米、弗伯格和同事开始研究肾癌中的“肥胖悖论”时，他们研究了他们的方法可能歪曲结果的所有方式。“我们的第一个问题是：‘这种现象是否可以通过其他潜在的混杂因素来解释？’”哈基米说。
为了找出答案，研究人员运行了几个变量。他们测量了肿瘤大小，发现体重正常和超重的人的肿瘤大小相似。他们还测量了白蛋白，它是营养状况的替代指标，发现各组之间没有差异。（低白蛋白可能表明一个人已经开始因疾病而消瘦。）在可能的情况下，他们询问患者在手术前是否体重减轻。但这也没有改变结果。
弗伯格说：“无论进行何种不同的调整，研究结果仍然存在。”
该研究缺少的一项信息是患者多年来的体重轨迹——该研究仅包括在手术前几周测得的单次体重测量值。但“肥胖悖论”的批评者认为，这种单次 BMI 测量值存在问题，尤其是在癌症方面。加拿大蒙特利尔麦吉尔大学最近完成博士学位的流行病学家海莉·巴纳克说，与其他具有“肥胖悖论”的疾病（如糖尿病和心血管疾病）不同，癌症可能会在疾病的临床症状出现之前很久就引发意外的体重减轻。因此，在手术前不久测量一个人的 BMI，甚至询问最近的体重减轻情况，可能会将以前肥胖的人与多年来 BMI 正常的人混为一谈。更重要的是，长期的体重减轻可能是更具侵袭性的癌症的先兆。这可以解释体重正常个体患肾癌的预后不良。
正是这种推理方式，使得威尔逊团队提出的研究结果如此引人注目。在该研究中，研究人员可以访问参与护士健康研究（始于 1976 年，旨在评估美国女性的健康状况）以及相应的男性健康专业人员随访研究（始于 1986 年）的参与者的病史。参与者每两年测量一次 BMI。从多年来看，肥胖对肾癌患者的好处消失了。
医疗建议
当研究人员试图弄清楚到底发生了什么时，医生必须想办法为确诊为肾癌的人提供建议。“这直接关系到床边，”海姆斯菲尔德说。“你应该告诉病人，‘不，现在不是节食的合适时机’吗？”
大多数研究肾癌“肥胖悖论”的人认为，改变医疗指南以支持肥胖或体重增加，而不是减轻体重是误导性的。肥胖在确诊后不会突然变得有益。
相反，巴纳克和弗伯格都认为，胖人和瘦人之间差异的合理解释是他们患上了不同亚型的肾癌。尽管超重可能导致肥胖（或以前肥胖）的人患上肾癌，但对于体重正常的人来说，可能是其他因素，如环境因素或遗传倾向，是导致癌症的罪魁祸首。不知何故，那种“瘦人”癌症更具侵袭性。
巴纳克说：“肥胖似乎具有保护作用”，但这是一种错觉。她说，更可能的是，来自其他原因的疾病变异体要糟糕得多。
弗伯格希望有一天能够使用个人的 BMI——或其他更合适的肥胖替代指标——来开发针对个人癌症亚型的治疗方法，并提供更好的预后。“我的同事和我正在进行研究，以了解我们是否可以更好地了解不同体型的人所患肾癌的类型，”弗伯格说。
梦之队
调查肾癌“肥胖悖论”的各方参与者并没有加剧竞争，而是在竞争激烈的科学研究领域做了一些不寻常的事情：他们决定合作。
布莱根妇女医院的泌尿科医生马克·普雷斯顿说：“我们共同努力更有意义。”
计划是让纪念斯隆·凯特琳癌症中心团队评估威尔逊、普雷斯顿及其同事使用的两个纵向队列中切除的肿瘤的基因谱。各个小组还将通过评估 BMI 和腰围（肥胖的更好替代指标，健美运动员很少有大肚子）来解决体重测量中的缺陷。
普雷斯顿说：“现在我们似乎得到了两个截然相反的答案。”“我认为两者可能都有道理。”
本文最初作为《自然展望：肾癌》的一部分发表，《自然》增刊。本展望由 Eisai Inc. 赞助。《自然展望》的所有内容在编辑上独立于赞助商，除非明确标记为宣传内容。