大多数学生在生物课上学到的第一个也是最持久的事实是，所有活细胞都使用一种名为三磷酸腺苷 (ATP) 的小分子作为燃料。这种通用的能量货币驱动着生物反应，使细胞能够发挥功能，生命得以蓬勃发展——这使得 ATP 成为生物世界中至关重要的角色。
然而，鲜为人知的是，人体内产量和消耗量可能最大的分子，在细胞外也具有完全独立但同样重要的作用。一系列漫长的发现现已毫无疑问地证明，ATP 是一种关键的信号分子，它使全身的细胞和组织能够相互交流。实际上，这种通用燃料也充当了一种通用语言。
当大约 50 年前首次提出 ATP 的双重功能时，这个想法遭到了相当大的怀疑。但过去 15 年来，大量的研究结果详细说明了 ATP 如何在细胞外部发挥作用，以及它如何在器官和组织的发育和日常运作中发挥作用。由于 ATP 无处不在，其信号作用对生理功能具有独特的广泛影响，并为改善人类健康提供了异常多样化的机会。世界各地的实验室现在都在竞相将这些见解转化为疗法。
支持科学新闻业
如果您喜欢这篇文章，请考虑通过以下方式支持我们屡获殊荣的新闻业 订阅。通过购买订阅，您正在帮助确保有关塑造我们当今世界的发现和思想的具有影响力的故事的未来。
ATP 的两次揭秘
当 ATP 于 1929 年被发现时，世界各地的研究人员都在寻找难以捉摸的细胞能量来源。在几乎同时取得的突破中，卡尔·洛曼 (Karl Lohmann) 与 1922 年诺贝尔奖获得者、位于海德堡的威廉皇帝医学研究所的奥托·迈耶霍夫 (Otto Meyerhof) 合作，以及赛勒斯·H·菲斯克 (Cyrus H. Fiske) 与他的哈佛医学院研究生耶拉普拉加达·苏巴罗 (Yellapragada SubbaRow) 合作，表明允许肌肉细胞收缩的细胞内活动依赖于一种由嘌呤（腺苷，碱基腺嘌呤与糖的结合）和三个磷酸盐组成的分子。到 1935 年，满洲大连医院的牧野坚志 (Katashi Makino) 提出了该分子的结构，该结构在 10 年后由剑桥大学化学实验室的巴兹尔·莱斯戈 (Basil Lythgoe) 和亚历山大·R·托德 (Alexander R. Todd) 证实。
在此期间，没有人预想到该分子在细胞外的作用。1962 年仍然如此，当时我们中的一位（伯恩斯托克）是澳大利亚墨尔本大学的一位年轻的神经生理学家，研究控制平滑肌组织的神经。在研究自主神经系统（控制肠道和膀胱收缩等基本的肌肉依赖性功能）的信号传导过程中，他看到了不涉及经典神经递质化学物质乙酰胆碱或去甲肾上腺素的神经信号传导的证据。剑桥生理实验室的帕梅拉·霍尔顿 (Pamela Holton) 在 1959 年发表的数据表明感觉神经释放 ATP 分子后，伯恩斯托克对此很感兴趣，他着手确定 ATP 是否可能是运动神经和肌肉之间信号传导的原因。通过一系列实验，他使用化学物质来阻断经典神经递质向平滑肌组织发出信号，他能够证明神经向肌肉发出的任何持续信号都必须由 ATP 传递。在十多年的时间里，伯恩斯托克一直在追寻这一线索，到 1972 年，他感到足够自信，可以提出“嘌呤能神经”的存在，这些神经释放 ATP 作为神经递质。
神经细胞产生沿着单个神经元长度传播的电脉冲，但电荷不会穿过细胞之间称为突触间隙的微小间隙，也不会穿过神经细胞和肌肉之间的间隙。信息通过化学递质（如乙酰胆碱、谷氨酸、多巴胺等）从放电神经元转发到细胞。这些化学物质穿过间隙并与接收细胞上的受体蛋白结合，导致该细胞发生一系列改变其活性的内部变化；接收神经元可能会发出自己的脉冲，肌肉细胞可能会收缩或放松。因此，信息可以通过脉冲和化学放电的交替序列从神经元到神经元向下传递。
长期以来，人们一直认为单个神经元只释放一种神经递质类型，释放乙酰胆碱的细胞被描述为胆碱能细胞；释放多巴胺的细胞，是多巴胺能细胞，等等。伯恩斯托克的嘌呤能神经元概念不仅基于他当时的自身观察，还基于一系列杰出的学生和合作者的早期工作，包括墨尔本大学和伦敦大学的马克斯·贝内特 (Max Bennett)、格雷姆·坎贝尔 (Graeme Campbell)、大卫·萨切尔 (David Satchell)、莫莉·霍尔曼 (Mollie Holman) 和迈克·兰德 (Mike Rand)。
尽管大量数据表明 ATP 从神经元释放到肌肉、肠道和膀胱组织中，但许多神经生理学家仍然对释放 ATP 作为信使的神经的存在持怀疑态度，这主要是因为他们认为如此普遍存在的物质不太可能发挥如此特定的作用。此外，为了使信号分子能够发挥作用，它必须在目标细胞上找到合适的受体。神经递质的第一个受体仅在 1970 年才被分离出来；因此，寻找 ATP 受体的热潮开始了。
然而，早在发现它们之前，许多研究人员继续使用药理学方法来检查神经元释放的 ATP 如何将信息传递到肌肉和身体的其他细胞中。基于这项工作，伯恩斯托克在 1978 年提出，ATP（他将其指定为 P2 受体）及其最终分解产物腺苷（他称之为 P1 受体）存在独立的受体家族。进一步的研究表明，ATP 激活 P2 受体可能会产生不同的细胞效应。这促使伯恩斯托克和他的合作者查尔斯·肯尼迪 (Charles Kennedy) 预测 P2 受体亚型的存在，他们将其命名为 P2X 和 P2Y。
尽管如此，释放 ATP 作为神经递质的神经的想法仍然存在争议，并在未来多年内遭到许多人的驳斥。然而，在 20 世纪 90 年代，分子工具变得可用，这使得许多研究小组能够分离 ATP 受体，并进一步探索它们对神经系统及其他细胞的许多令人着迷的影响。
相互作用与动态
20 世纪 90 年代初期，人类基因组计划启动，并开启了大量发现人体内编码重要蛋白质的基因的时代。在这些基因中，有几个是 ATP 受体的基因，这使得科学家能够在许多不同类型的细胞上定位受体本身。ATP 信号传导的研究进入了一个新的激动人心的时代。表征嘌呤受体分子结构的尝试证明了大型受体家族的存在，并确定了细胞表面参与 ATP 信号传导的许多通道和酶。
正如预测的那样，人们确定了两个广泛的受体类别，但这项工作也揭示了这些类别中比预期更多的受体亚型。这种多样性意味着可以使用高度选择性的药物靶向特定的受体亚型，以仅在特定组织或细胞类型中调节 ATP 信号传导——这一前景在今天正在结出硕果。
在最初分离出 ATP 受体后，不同的研究人员表明，这两个主要类别以显着不同的方式运作。P2X 受体属于“超家族”的递质门控离子通道。我们中的一位（卡克）与其他研究人员一起表明，当与 ATP 结合时，P2X 受体会真正打开形成一个通道，允许钠离子和大量钙离子涌入细胞。相比之下，P2Y 受体不会以相同的方式打开，但 ATP 与其细胞外表面的结合会在细胞内部引发一系列分子相互作用，从而导致细胞内钙储存的释放。在这两种情况下，钙随后都会引发进一步的分子事件，从而改变细胞行为。
尽管 ATP 在突触间隙中仅停留很短的时间，但在某些情况下，受体激活的细胞效应可能会快速发生（在毫秒内），而在其他情况下则会缓慢发生（有时会持续数年）。例如，如卡克在脑组织中所示，通过 P2X 通道的钙离子涌入可能会导致细胞释放其他递质，或者 P2Y 激活释放的钙可能会改变参与细胞增殖的基因活性，从而导致组织发生终生后果的变化。因此，即使细胞外空间中 ATP 分子的存在是短暂的，但它们的生物学效应也可能非常普遍。
当考虑到 ATP 与细胞外其他信号传导系统的相互作用时，ATP 信号传导的机制变得更加引人入胜。一大类称为外切 ATP 酶的酶位于大多数细胞的表面，它们会快速地逐个剥离 ATP 的磷酸盐——依次将 ATP 分子转化为二磷酸腺苷 (ADP)、单磷酸腺苷 (AMP) 和最终的腺苷。ATP 的每种分解产物都可能对细胞产生自身的影响——例如当腺苷与 P1 受体结合时。
例如，东京慈惠大学医学院的加藤房夫 (Fusao Kato) 表明，ATP 和腺苷在大脑干网络中协同作用，该网络负责呼吸、心律和胃肠道活动等基本身体功能。然而，在其他情况下，ATP 和腺苷相互对抗，例如在神经元到神经元的传递过程中，腺苷可以抑制神经元向突触间隙释放 ATP。因此，在许多情况下，ATP、其组成部分和细胞外外切 ATP 酶的相互关联效应可以被视为形成一个自我调节的信号传导环。
不仅 ATP 分解产物会影响分子对细胞的影响。在神经系统中，ATP 也与其他神经递质作为共同递质协同作用。伯恩斯托克在 1976 年发现的这种现象有助于修正长期以来的观点，即任何给定的神经元只能合成、储存和释放一种神经递质。今天，大量证据表明，ATP 通常与经典神经递质（如去甲肾上腺素或乙酰胆碱）一起释放。尽管共同传递最初是针对 ATP 提出和证实的，但神经元共同释放递质分子的现象现在也已在各种其他递质中得到证实，包括 GABA 与甘氨酸、多巴胺与血清素以及乙酰胆碱与谷氨酸。因此，共同传递是 ATP 信号传导研究如何揭示更一般的生理学原理以及如何塑造和指导其他领域研究的另一个例子。
ATP 与健康和疾病
鉴于 ATP 在神经系统细胞之间信号传导中的既定作用，ATP 在五种感官的功能中发挥重要作用可能不足为奇。例如，在眼睛中，视网膜神经细胞上的 ATP 受体会影响细胞对来自视杆细胞和视锥细胞（眼睛的光探测器）的信息的反应。反过来，视网膜神经会发出 ATP 和乙酰胆碱作为共同递质，以将其信息传递到大脑中的感觉处理中心。除了 ATP 的这种日常功能外，几个研究小组还表明，胚胎眼睛发育关键点的 ATP 信号传导可能会产生持续一生的影响。事实上，英国华威大学的尼古拉斯·戴尔 (Nicholas Dale) 和他的同事已经表明，在早期胚胎的关键时刻释放 ATP 是眼睛发育的信号。
在发育过程中释放 ATP 对于耳蜗（负责听觉的器官）的正常形成也至关重要，而 ATP 信号传导对于成人内耳的运作仍然至关重要。大约 50,000 个毛细胞（内耳的声音转换神经元）排列在人耳蜗内，其中大约一半显示出 ATP 受体，这些受体已被证明可以在某些情况下缓解神经放电。此外，味蕾，即舌头上的感觉神经末梢，具有介导味觉的 P2X 受体。在科罗拉多州立大学的苏·C·金纳蒙 (Sue C. Kinnamon) 及其同事进行的一项特别精心设计的研究中，他们证明 ATP 作为从味蕾细胞到味觉神经的递质至关重要，并且缺乏 P2X2 和 P2X3 受体亚型的小鼠无法品尝味道。
有趣的是，味蕾上存在的 P2X2 和 P2X3 受体与某些类型的疼痛信号传导有关。几十年来，科学家们都知道，引入皮肤的 ATP 会引起疼痛。伦敦盖伊国王和圣托马斯生物医学科学学院的斯蒂芬·B·麦克马洪 (Stephen B. McMahon) 和他的同事最近表明，这种疼痛是由皮肤感觉神经末梢上的 P2X3 ATP 受体的激活引发的，这些神经末梢介导对触摸和疼痛的反应。另一种形式的疼痛，与神经损伤相关的疼痛，称为神经性疼痛，并通过不同的途径涉及 ATP。日本九州大学的井上和秀 (Kazuhide Inoue) 和多伦多大学的迈克尔·索尔特 (Michael Salter) 的精彩研究表明，这种类型疼痛发展的关键步骤涉及脊髓免疫细胞（称为小胶质细胞）上 ATP 受体的激活。反过来，小胶质细胞会释放刺激神经纤维的分子，从而导致慢性疼痛 [参见 R. 道格拉斯·菲尔兹 (R. Douglas Fields) 的文章“慢性疼痛的新罪魁祸首”；大众科学，2009 年 11 月]。
由于对 ATP 信号传导作用的这些见解，几家制药公司现在正在将 P2X 受体作为神经性疼痛或炎症引起的疼痛的新药靶点。而疼痛只是人类健康的一个方面，可能会很快从针对 ATP 或其受体的疗法中受益。
患有心脏和血管疾病的人是那些有望从未来作用于 ATP 受体的药物中受益的人群之一。当人们观察受伤后发生的事件时，原因就变得显而易见了。受损或身体受损的细胞可以将 ATP 释放或溢出到细胞外空间。在这些情况下，ATP 信号传导通常会导致保护和治疗反应，包括血小板的反应，血小板是负责形成凝块以阻止新伤口出血的细胞。血小板显示 P2Y12 受体亚型，细胞外 ATP 对其的激活会导致它们发生导致凝块形成的变化。当然，这个相同的过程也促进了血管中凝块的形成，而凝块会导致心脏病发作和中风。现有的一种“重磅炸弹”药物氯吡格雷通过阻断血小板上的 P2Y12 受体并从而阻止 ATP 促进凝块形成而发挥作用。少数以相关方式发挥作用的药物也正在进行冠状动脉疾病的晚期临床试验。
同样有希望的治疗领域是消化系统。密歇根州立大学的詹姆斯·J·加利根 (James J. Galligan) 和其他人已经证明，从肠神经系统发送到肠壁的 ATP 作用于 P2X 和 P2Y 受体，以控制节律性收缩，从而使食物通过消化道。同时，与肠壁内表面细胞上的 P2Y 受体结合的 ATP 会触发消化酶的分泌。因此，制药公司正在积极寻求作用于这些受体以调节这些功能的药物，作为治疗肠易激综合征及其更严重的克罗恩病的形式的潜在疗法。
ATP 参与其他器官和组织的健康功能使其成为多种疾病的潜在药物靶点，包括肾脏、骨骼、膀胱、皮肤疾病，甚至神经和精神疾病。更重要的是，ATP 可能是人体天然的抗癌工具之一。埃利泽·拉帕波特 (Eliezer Rapaport) 在波士顿大学医学院工作时，于 1983 年首次描述了 ATP 的肿瘤杀伤作用。他也受到了怀疑，但此后许多独立工作的实验室的研究表明，ATP 可以抑制肿瘤的生长，包括前列腺癌、乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌和食道癌，以及黑色素瘤细胞。ATP 信号传导部分起到促进肿瘤细胞自杀的作用，部分起到促进细胞分化的作用，从而减缓肿瘤细胞的增殖。
要将迄今为止收集到的关于 ATP 信号传导的新见解转化为可用于临床的新型药物，还需要做很多工作。但是许多实验室和制药公司都在积极寻找可以有选择地激活或沉默特定 ATP 受体亚型、抑制或增强 ATP 释放或抑制 ATP 从细胞释放后分解的药物。
终极信使
ATP 作为信号分子的普遍存在确实提出了至少一个主要挑战：开发仅靶向单个器官或组织而不会在其他身体系统中引起副作用的药物。然而，这种担忧并非 ATP 独有，并且在不同细胞类型上发现的亚基构型的巨大差异将使靶向特定组织变得更加可行。卡克一直在尝试创建“设计”ATP 受体，这些受体可以整合到培养细胞甚至活体实验鼠中，并用于测试细微改变 P2X 受体蛋白功能的效果。这只是一种允许研究人员以受控方式操纵 ATP 信号传导并在活生物体中研究结果的方法。
过去 20 年最重要的突破之一是俄勒冈健康与科学大学的埃里克·古奥 (Eric Gouaux) 和他的同事最近确定了斑马鱼 P2X 通道的晶体结构。这一里程碑式的成就展示了 ATP 受体如何工作的原子尺度细节，并为从分子水平到整个生理系统的 ATP 信号传导的理解铺平了道路。它还将显着加速药物发现过程。
最近在植物和原始生物（如绿藻、变形虫和寄生血吸虫）中发现 ATP 受体的证据表明，靶向 ATP 信号传导也可能对农业和传染病治疗有用。ATP 信号传导在如此多样的生命形式中的存在也表明，ATP 作为信号分子的功能在生命进化早期就出现了——可能或多或少与它被采纳为能量来源同时出现。许多关于 ATP 及其衍生物在大多数无脊椎动物和低等脊椎动物动物中引起的强大作用的报告也表明，ATP 的影响可能确实非常广泛。
我们很高兴看到 ATP 作为信号分子的作用如何从 50 年前被广泛认为可疑的想法发展成为今天生物学界感兴趣的、对医学具有巨大潜在意义的庞大而充满活力的研究领域。我们期待看到如何进一步突破对 ATP 迷人的双重生命的理解，从而提高人类生活质量。
注意：本文最初印刷时的标题为“ATP 的双重生命”。