2012年，凯蒂·里奇生下第三个孩子几天后，她开始感到肋骨下方剧烈疼痛。 当她在产后检查时提出这个问题时，她的医生认为可能是里奇的胆囊出了问题。 然而，超声波检查显示她的肝脏上有一个美元钞票大小的斑点。 她的医生告诉她，这可能只是瘀伤。“你才33岁。 不要为此担心，”她记得医生是这么说的。
里奇没有时间担心。 她最大的孩子三岁，新生儿才八周大。“我们被这三个小孩搞得焦头烂额，”她说。 但她确实进行了复查。 活组织检查显示是IV期结肠癌。 里奇在周五接到了电话，整个周末都在哭。“我完全不敢相信，”她说。
这个诊断对她来说毫无道理。 她的家人中没有人得过结肠癌。 里奇是一位运动员，她跑步和打排球。 她在怀孕期间一直锻炼。 她确保饮食健康。 而且她还很年轻。 结肠癌甚至不在她的考虑范围之内。
像里奇这样的故事越来越普遍。 即使老年人结直肠癌的发病率有所下降，但年轻人中的发病率却开始攀升。 2010年，50岁以下的成年人占结肠癌病例的5%，直肠癌病例的9%。 到2020年，这些比例分别增长到11%和15%。
这种上升的根本原因仍然是个谜，对于该领域的从业人员来说，这个谜团变得越来越令人沮丧。 专家现在建议普通大众从45岁而不是50岁开始筛查，这是一个权宜之计，他们希望这将识别出许多病例。 但这绝不是一个完美的解决方案。 新的指南不会涵盖45岁以下人群中不断增加的病例——像里奇这样的人。 有些人担心，大量新符合条件的成年人可能会使系统不堪重负，并将资源从原本就较少接受筛查的服务欠缺的老年人群体转移到更年轻、更健康的人群身上。 如果研究人员能够找出谁的风险最大，他们就可以针对这些个体进行筛查。 然而，现实情况是，导致更多年轻人面临风险的各种因素已被证明难以确定。
发病率上升
癌症筛查旨在在某人出现症状之前识别出疾病。 其原理很简单：癌症在早期诊断时更容易治疗。 特别是结直肠癌筛查可以预防癌症的发生。 在结肠镜检查期间，医生使用一根柔性镜检查结肠，该镜子允许他们进行活组织检查并切除癌前息肉。 这些筛查已导致结直肠癌发病率和死亡率的总体下降——以至于该疾病的下降通常被誉为抗击癌症战争中的进步。
但这种进步掩盖了一个令人不安的趋势。 2008年，丽贝卡·西格尔深陷数据之中，深入研究美国癌症协会一份名为“癌症事实与数据”的最新报告的更新。 西格尔是美国癌症协会的癌症流行病学家，她之前已经运行过这些数字。 当时，建议对于没有明显风险因素的成年人，筛查应从50岁开始。 她想知道，如果有人以稍微不同的方式分解这些数字，而是查看50岁以下人群的发病率，会发生什么？
令她惊讶的是，分析显示结直肠癌的发病率正在上升。 1992年至2005年间，20至49岁人群的总体发病率在男性中每年增加1.5%，在女性中每年增加1.6%。 （上升主要是由直肠癌推动的，直肠癌在男性中每年上升3.5%，在女性中每年上升2.9%。） 当她按种族分解这些数字时，这些数字更加鲜明：每年，白人男性中的发病率增加了2.0%，白人女性中的发病率增加了2.2%。 西班牙裔女性的发病率没有统计学上的显著变化，但她发现西班牙裔男性的发病率每年增加了2.7%。 与老年人相比，这些年轻人的绝对风险很小，但西格尔发现这种趋势令人担忧。
50岁以上年龄组的疾病下降使结直肠癌的发病率看起来总体上正在下降。 但是，西格尔说，“在年轻年龄组中发生的事情实际上被掩盖了。”
西格尔于2009年发表了她的研究结果。“它引起了一些关注，”她说，但反响褒贬不一。 当时的共识是筛查应从50岁开始。 有些人没有将西格尔的研究结果视为令人担忧，而是认为这种增加可能是个好消息，并将其归因于更多年轻人接受筛查。
西格尔不相信这种说法。 她指出，如果增加是更多筛查的结果，那么医生会发现更多早期癌症，并且会看到这个年轻群体死亡率的下降。 相反，随着她在接下来的八年中收集更多数据，她发现更多晚期诊断和死亡率每年上升约1%。
2017年，随着发病率上升的证据堆积如山，美国癌症协会的指南制定小组开始重新评估其结直肠癌筛查指南，调整模型以纳入年轻成年人发病率的增加。 当它将年龄降至45岁时，益处超过了危害。 美国癌症协会在次年相应地更新了其建议。
纽约大学格罗斯曼医学院的胃肠病学家阿斯玛·肖卡特说，这一举动“引起了相当大的轰动”。 当时，批评人士认为，结直肠癌影响的年轻人太少，不足以证明这种改变的合理性。 即使在今天，70多岁的人被诊断出患有结肠癌的风险约为五百分之一，而30岁出头的人的风险约为一万七千五百分之一。 同样的批评者说，没有足够的数据来支持这种建议的转变。
尚未解决的难题
今天，早期发病结直肠癌的增加是真实存在的，这一点已很明确。 在20至49岁年龄组中，发病率从1992年的约万分之一下降到2015年的约九千三百分之一。“这不仅仅是一个小波动，”加州大学洛杉矶分校的胃肠病学家福拉萨德·P·梅说。 有些群体受到的打击比其他群体更大。 白人、美洲原住民和阿拉斯加原住民的上升趋势最为陡峭。
几十年来，黑人在所有年龄组中的结直肠癌发病率都较高。“我们仍然在黑人个体中看到年轻发病的结直肠癌，”梅说，“但他们已经有很高的发病率了。” 这些群体的死亡率也最高。 但她说，在50岁以下的成年人中，是白人男性推动了这种增长。 25年前，20至49岁的黑人结直肠癌发病率比同一年龄组的白人高40%。 截至2016年，这两个群体相同：七千分之一。
究竟是什么因素促成了这种上升仍然未知，但这些因素显然随着每一代人都在增加。 在美国，20世纪50年代出生的人结直肠癌发病率最低，此后发病率开始上升。 今天41岁的人患结直肠癌的风险比1991年41岁的人高47%——在这30年中，发病率从每10万人中的10.6人增加到15.6人。 换句话说，风险随着每一个后续世代而增加，并随着这些个体年龄的增长而转移，这被称为出生队列效应。 其他富裕国家也正在经历类似的增长。 西格尔和她的同事查看了全球的发病率，发现最近十年可用数据的趋势与其他八个国家的情况相似，50岁以下人群的发病率增加，50岁及以上人群的发病率稳定或下降。 只有三个国家年轻成年人的发病率下降：奥地利、意大利和立陶宛。 其中两个国家，奥地利和意大利，在40多岁时为普通风险成年人启动结直肠癌筛查，而这正是推动这些发病率下降的群体。
图片来源：Jen Christiansen； 资料来源：“1974-2013年美国结直肠癌发病模式”，作者：Rebecca L. Siegel 等人，刊登于《美国国家癌症研究所杂志》，第109卷； 2017年8月（数据）
研究人员正在仔细审查通常的嫌疑因素——肥胖、久坐不动的生活方式、吸烟、酗酒、富含红肉和加工食品的饮食。 一项研究表明，糖尿病可能起一定作用。 另一项研究发现与含糖饮料有关。 但对于里奇和许多其他人来说，这些解释并不适用。 去年43岁死于结肠癌的演员查德维克·博斯曼“并不肥胖。 他并不久坐不动，”波士顿达纳-法伯癌症研究所年轻发病结直肠癌中心主任金米·吴说。“这反映了我们在我们中心看到的许多年轻患者的情况。”
一些研究人员推测，人乳头瘤病毒 (HPV)（大多数肛门癌的原因）可能解释了年轻人结直肠癌发病率上升的部分原因。 这意味着预防其他 HPV 引起的癌症的疫苗可能具有保护作用。 但迄今为止，大多数研究都未能最终建立联系，并且需要更多研究来证实或排除这种联系。
由于癌症中的出生队列效应表明生命早期、童年或青年时期的暴露可能至关重要，因此有些人开始密切关注微生物组的变化。“我们知道饮食和生活方式在很大程度上塑造了我们的微生物组。 它们也在很大程度上塑造了我们的免疫系统，我们需要免疫系统来抵抗癌症的发展。 因此我们假设这是微生物组、饮食、生活方式和你的免疫系统之间复杂的相互作用，”吴说。
几项病例对照研究表明，抗生素的使用可能是部分原因。 这些药物可能对肠道微生物组产生深远的影响，可能会以促进癌变的方式对其进行调整。 广谱抗生素的处方量从1980年到1992年几乎增加了两倍。 在2021年欧洲肿瘤内科学会世界胃肠癌大会上发表的一项研究发现，抗生素的使用与早期和晚期结肠癌的风险增加有关。
一些人正在探索的另一种潜在解释是妊娠影响。 德克萨斯大学休斯顿健康科学中心的流行病学家凯特琳·墨菲和她的同事一直在研究产前暴露对结直肠癌风险的影响。 在一个由约14,500名母亲及其子女组成的队列中，母亲肥胖增加了孩子未来患结直肠癌的风险。 怀孕期间体重增加过多也增加了孩子的风险。
墨菲说，这可能只是难题的一部分，但肯定不是唯一的一部分。“当我刚开始在这个领域工作时，我有点确信存在某种确凿的证据，”她说。“我越深入研究，就越意识到事实并非如此。” 弄清楚各个部分是如何组合在一起的，以及谁的风险最大，对于最大限度地发挥筛查作用至关重要。
筛查辩论
人们越来越普遍地认为，从45岁开始进行结肠癌筛查的益处可能超过潜在的危害。 美国胃肠病学院、国家综合癌症网络以及现在的美国预防服务工作组都认可了新的降低筛查年龄。 美国多学科结直肠癌工作组正在更新其指南，也为普通风险成年人采用了较低的年龄。 （有家族史的人建议更早开始筛查。）
吴说，将年龄降至45岁“确实有道理”。 她说，由于一半的早期发病结直肠癌病例发生在40多岁的患者身上，“我们将在早期发现更多癌症”。 至少有一项研究暗示这可能是真的，并且40多岁人群的结直肠癌发病率可能比任何人想象的都要高。 2020年发表在《美国医学会杂志》网络公开上的一篇论文报告称，与49岁相比，50岁时病例数量出现异常跳跃。“这不是因为49岁和50岁的人在生物学上有什么不同，”科罗拉多大学安舒茨医学中心的胃肠病学家斯瓦蒂·G·帕特尔说，她没有参与这项研究。 相反，这是因为当人们开始接受筛查时，他们可能已经患了多年的癌症被检测出来了。
新的筛查指南应有助于医生发现其中一些癌症。 大多数50岁以下的成年人从未接受过结直肠癌筛查，并且可能不愿寻求医疗帮助。 一项研究发现，对于50岁以上的患者，从首次症状出现到治疗需要一个月的时间。 但对于50岁以下的患者，中位延迟时间为217天。 因为他们不在筛查组中，也没有将症状解释为潜在的问题，所以他们等待寻求护理，或者如果他们咨询医生，他们的医生有时会将他们的症状归因于其他疾病，如痔疮或瘘管。
一些研究人员认为，将年龄降至45岁为时过早。 肖卡特说，如果你看一下建模的结果，“风险-收益比非常非常薄弱。” 筛查计划成本高昂，结肠镜检查并非没有风险。 镜子可能导致出血，甚至穿孔肠道，这种情况大约每2,500次手术中发生一次。 此外，结肠镜检查几乎总是需要镇静，这可能会带来自身的并发症。 粪便检测可能会产生假阳性——高达13%的比例——这会引起焦虑并导致不必要的手术。
增加筛查不仅对个体构成危害，而且对整个系统构成危害。 将筛查年龄降低五年意味着有2100万人新符合筛查条件。 许多诊所在2020年春季和秋季COVID病例激增后，已经积压了大量的筛查。 即使在可以进行手术的地方，有些人也因担心暴露于病毒而选择推迟。
现在，胃肠病学家必须找到一种方法来同时容纳COVID积压病例和40多岁的人。 如果所有这些新招募的人员立即安排结肠镜检查，他们可能会使系统不堪重负，并导致可能更迫切需要的老年患者等待时间更长。 而且，在50岁以上的人群中，筛查依从性已经低于应有的水平。 根据墨菲2018年的研究，50岁出头的白人和黑人成年人中约有50%的人按时进行了筛查，而同一年龄的西班牙裔和亚裔成年人中只有约35%和32%的人按时进行了筛查。 而且，正如肖卡特指出的那样，40多岁最健康、最富有的成年人——跑马拉松和吃羽衣甘蓝的高管——可能是最先来接受筛查的人。
可能有一种方法可以取得平衡。 居家粪便检测也可以检测结直肠癌，西格尔认为应该更广泛地采用。 Kaiser Permanente Northern California 使用的一种系统向未按时进行筛查的患者邮寄年度粪便免疫化学测试——简称FITs。 这些测试检测粪便中的血液，这可能是癌症或癌前息肉的迹象。 只有结果呈阳性的人才需要跟进，通常是进行结肠镜检查。 自Kaiser于2006年启动该计划以来，其系统中符合条件的成年人接受筛查的比例已从40%增加到80%以上。 相比之下，全国筛查率略低于69%。 更棒的是，Kaiser患者的结直肠癌病例减少了26%，与结直肠癌相关的死亡人数减少了52%。
退伍军人健康管理局也采用了FITs。 当疫情来袭时，退伍军人事务部医院停止为患有结直肠癌平均风险的退伍军人进行筛查性结肠镜检查，而是开始为他们提供居家粪便检测。
西格尔希望更多的医生能够为他们的患者提供粪便检测作为一种选择。“你不必进行结肠镜检查。 你可以进行一种侵入性较小的检查，”她说。“结直肠癌死亡率的降低在这两种检查中是相当的。”
一种较新的检测 Cologuard 将 FIT 与指示癌症的 DNA 标记物结合在一起。 但是，尽管单次 Cologuard 检测可以检测出高达 92% 的癌症，而 FIT 的检测率只有 74%，但它的成本要高得多，并且会产生更多的假阳性。 由于建议每三年进行一次而不是每年进行一次，因此随着时间的推移，准确性的差异可能可以忽略不计。
这两种检测都无法帮助尚未符合筛查条件的成年人。“发病率上升最快的实际上是20多岁和30多岁的人，”吴说。 20至29岁人群的结肠癌发病率每年增加2%，而40至49岁人群的发病率每年增加1.3%。 在同一人群中，直肠癌的发病率每年分别上升3.2%和2.3%。 这就是为什么我们必须找出为什么发病率在上升。 她说，如果研究人员能够确定风险最高的人群，“我们可以针对他们进行早期筛查，而不是降低年龄。”
里奇不知道自己为什么这么年轻就得了结肠癌，并且尽量不去纠结于此。 在她被诊断出患有结肠癌后的那个周末痛哭之后，“我再也没有回头看，”她说。 她将精力投入到眼前的战斗中。 经过八轮化疗，失去了30%的结肠和70%的肝脏后，里奇已经无癌超过八年了。 2015年，她和她的丈夫又生了一个孩子，一个名叫霍普的女孩。 癌症复发的几率很小，但里奇仍然植入了一个泵，如果癌症复发，她的医生可以用它将化疗药物直接输送到她的肝脏。“这基本上是一份保险计划，”她说。