大约30年前，我的孩子们出生时，我知道他们从我这里继承了大约一半的DNA。当时，人们认为DNA从精子或卵子转移到胚胎是可遗传信息从父母传递给子女的唯一途径，至少在人类和其他哺乳动物中是这样。
当然，我明白DNA并非命运。是的，孩子的许多特征可能被写入他或她的DNA，特别是写入蛋白质编码基因——DNA代码序列决定了蛋白质的形状和功能，蛋白质是细胞的主力。但是后天培养也很重要。许多生活中的偶然事件——我们吃什么，我们环境中的污染物，我们承受压力的频率——都会影响基因的运作方式。例如，社会和环境影响经常被用来解释为什么同卵双胞胎尽管拥有高度相似的基因，最终却可能患上不同的疾病。
但我们当时并不知道，我们留给孩子的生物遗产不仅仅包括我们的DNA序列——事实上，不仅我们的孩子，而且我们的孙子和曾孙都可能继承所谓的表观遗传信息。与DNA一样，表观遗传信息存在于我们的染色体（基因的载体）中，并调节细胞功能。但它与DNA序列不同，并且对环境做出反应。它可以采取多种形式，包括化学附着在DNA和染色体蛋白质上的小分子。
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我在我的实验室和其他实验室主要对大鼠和小鼠进行的研究发现，某些污染物——包括农业化学品、航空燃料，甚至一些常见的塑料——可以诱导表观遗传修饰，从而导致疾病和生殖问题，所有这些都没有改变动物的DNA序列。更令人震惊的是，当这种表观突变发生在产生卵子和精子的细胞中时，它们显然可以固定下来，然后连同任何由此产生的健康风险一起传递给后代。
该领域的科学正在迅速发展，对人类的长期研究现在暗示，表观突变也可能在人类中代代相传。鉴于我们与其他哺乳动物共享的许多生物学方面，似乎有理由预期，这种表观遗传跨代遗传确实发生在人类身上。如果是这样，那么对公共卫生的影响可能是深远的。婴儿潮一代和最近几代人中肥胖症、糖尿病和其他快速上升的疾病的部分增加，可能源于他们的父母和祖父母暴露于滴滴涕和二恶英等污染物。
基因组的暗物质
表观遗传效应对细胞的影响已经认识到一段时间了，但它们参与的程度只是最近才变得清晰。几十年前，生物学家注意到，哺乳动物DNA中的许多位置都附有一个甲基 (CH3) 自由基 [参见第 48 页和 49 页的方框]。在人类中，这种表观遗传标记通常发生在DNA序列中胞嘧啶 (C) 代码字母后跟鸟嘌呤 (G) 的位置，这种情况在染色体上大约有 2800 万个位点发生。科学家最初认为，DNA甲基化的主要功能是关闭转座子——危险的DNA片段，它们可以从染色体上的原始位置移动到基因组的其他部分，有时会以导致疾病的方式移动。我们现在知道，甲基化还有助于调节正常基因的活性，并且在许多癌症和其他疾病中会发生紊乱。
在 20 世纪 90 年代，研究人员开始研究更多种类的表观遗传标记的运作方式。他们发现，甲基、乙酰基和其他几种化学修饰可以标记由一组称为组蛋白的蛋白质组成的珠状结构。染色体中的DNA缠绕在每个组蛋白珠周围。通过控制DNA环绕组蛋白组的紧密程度，以及相邻的珠子是分散开来还是聚集在一起，组蛋白标记可以有效地开启和关闭整套基因。例如，紧密缠绕区域中的基因会被蛋白质隐藏，这些蛋白质会开启基因活性。
此后，又出现了其他表观遗传因子，包括DNA和染色体不断变化的三维结构以及许多称为非编码RNA的RNA变体。其中一些RNA与位于DNA和组蛋白上的表观遗传标记相互作用。（它们被称为非编码RNA，是为了将它们与从DNA复制而来，作为制造基因编码蛋白质的模板的RNA链区分开来。）
这些表观遗传因子共同以复杂的方式影响基因活性，而这种方式独立于DNA序列。基因和表观基因组之间的相互作用是动态的，而且仍然相当神秘。然而，我们确实知道，每次细胞复制时，其染色体中的表观遗传标记都会被复制到子细胞的染色体中。因此，生命早期的表观遗传事件可能会改变细胞后期的行为。
我们也知道，虽然细胞努力保护染色体中DNA序列免受任何改变，但它们会在生物体的发育和衰老过程中修改表观遗传标记的模式。这些变化有助于决定细胞如何分化，例如，成为皮肤细胞或脑细胞；表观遗传信息的细微变化会修改身体每个部位的哪些基因处于活跃状态。有害化学物质、营养缺乏和其他压力也可能导致表观遗传标记以影响基因活性的方式被添加或移除。
今天，没有人怀疑表观遗传效应在发育、衰老甚至癌症中起着至关重要的作用。但是生物学家们争论表观突变——异常的表观遗传变化——是否可以在哺乳动物中代代相传。来自我的研究小组和许多其他研究小组的大量实验证据让我相信，它们可以。
意外的遗传
我对多代表观突变的初次瞥见是偶然的产物。大约13年前，我和安德烈亚·库普以及我们在华盛顿州立大学的一些同事一起，使用大鼠研究两种广泛应用于农业的化学物质——杀虫剂甲氧滴滴涕和杀菌剂乙烯菌核利——对生殖的影响。与许多农业化学品一样，它们是内分泌干扰物：它们干扰有助于指导生殖系统形成和运作的激素信号。我们在妊娠的第二周——当胚胎的性腺发育时——将这些化学物质注射到怀孕的大鼠体内，并发现几乎所有雄性后代长大后都患有睾丸异常，睾丸产生的精子质量差且数量太少。
我们当时并没有考虑表观遗传学，而且我们从未想到这些缺陷可能是可遗传的，因此我们没有计划繁殖在子宫内暴露于甲氧滴滴涕或乙烯菌核利的大鼠。但是有一天，库普来到我的办公室道歉：她错误地将该实验中无关的雄性和雌性幼崽交配了。
我告诉她检查暴露母鼠的孙子是否有缺陷，尽管我不认为她会发现任何缺陷。令我们惊讶的是，这些幼崽中超过90%的雄性表现出与其父亲相同的睾丸异常，即使他们的父母在他们和祖母短暂暴露时只是针头大小的胎儿。
这个结果令人惊讶，因为许多毒理学研究都寻找过环境化学物质（如乙烯菌核利）引起DNA突变的证据，但一无所获。我们自己也证实，暴露于这些试剂的大鼠的基因突变频率并未升高。此外，经典遗传学无法解释一种在不同家族中以90%的频率出现的新性状。
然而，我知道微小的胎儿包含原始生殖细胞，原始生殖细胞是产生精子或卵子的祖细胞。我最有可能认为，化学物质直接影响了这些祖细胞，并且这种影响只是在细胞分裂成精子或卵子——并最终分裂成孙子时持续存在。如果情况是这样，那么短暂的化学物质暴露直接导致了孙辈的睾丸问题，而未来的世代应该完全正常。
有一个确定的测试可以找出是否是直接影响造成的。我们繁殖了第四代，然后是第五代，每次都将最初暴露大鼠的无关后代交配，以避免稀释该性状。随着曾孙——以及后来的曾曾孙——成熟，每一代的雄性都遭受了与其祖先相似的问题。所有这些变化都源于短暂的（但异常高的）剂量的农业化学品，这些化学品在几十年里被喷洒在水果、蔬菜、葡萄园和高尔夫球场上。
我对这些结果感到震惊。在过去的几年里，我们多次重复实验以确认这些结果并收集更多证据。我们得出的最合理的解释是，这种暴露会导致表观突变，从而干扰雄性胚胎的性腺发育——并且这种表观突变从精子传递到发育中胚胎的细胞，包括原始生殖细胞，依此类推，代代相传。2005年，我们在《科学》杂志上发表了这些结果，以及我们的表观突变假说以及初步但令人兴奋的支持性证据，即暴露于杀菌剂已经改变了后代精子DNA中几个重要位点的甲基化。
令人不安的含义
一场激烈的辩论随之而来。原因之一是销售乙烯菌核利的公司以及一项非行业研究的研究人员报告说，难以重现我们的一些结果——可能是因为他们使用了不同的实验方法，例如口服化学物质、使用近交系大鼠或将受影响的雄性与未暴露的对照谱系中的雌性交配，这种做法在后代中大大降低了该性状。
然而，近年来，越来越多的证据表明，表观突变可以持续几代人。我在实验室进行的后续研究表明，用杀菌剂处理过的大鼠的曾孙的精子、睾丸和卵巢中的甲基化模式持续发生改变，并且其原始生殖细胞中的基因活性也异常。我们还发现，第四代后代容易体重增加和焦虑；他们甚至选择配偶的方式也不同。与此同时，我们和其他科学家已经在诱导这种效应的因素列表中添加了更多的污染物和压力源，并且在包括植物、果蝇、蠕虫、鱼类、啮齿动物和猪在内的各种物种中都观察到了获得性状的跨代遗传。
我的团队在2012年报告说，怀孕大鼠暴露于污染物二恶英、航空燃料、驱虫剂或双酚A (BPA) 和邻苯二甲酸盐（食品容器和牙齿填充物中塑料的化学成分）的组合，会在第四代后代中诱导各种可遗传疾病，例如青春期异常、肥胖症以及卵巢、肾脏和前列腺疾病。我们观察到精子DNA甲基化模式中数百种暴露特异性变化。这些效应不遵循经典遗传学的遗传模式，因此我们认为，是表观突变而不是DNA序列的突变导致了这些疾病。
范德比尔特大学医学院的凯伦·布鲁纳-特兰和凯文·奥斯汀也研究了二恶英对小鼠的影响，发现大约一半的暴露母鼠的女儿不育；在那些可以怀孕的女儿中，许多女儿早产。这些受孕和妊娠问题至少持续了两代人。
这些研究中的化学物质剂量远高于人们通常从受污染环境中接受的剂量，但弗吉尼亚大学医学院的詹妮弗·沃尔斯滕霍尔姆和其他人的研究报告了来自更接近人类体验的剂量的跨代效应。他们发现，当给小鼠喂食足够剂量的BPA以使其血液水平与在美国孕妇体内测量的水平相似时，它们的后代（直到第五代）花更少的时间探索它们的笼子，而花更多的时间与其他小鼠互动。研究人员怀疑这种性格转变是由催产素和血管加压素基因的活性改变引起的，这两种基因都已知会影响社会行为。虽然似乎很可能，正如我们在BPA研究中发现的那样，这些效应与改变的DNA甲基化模式相吻合，但这种关联的证据仍然是间接的。也可能涉及其他类型的表观遗传变化。
目前正在进行的研究可能能够确定表观突变是否像对啮齿动物一样影响人类的多个世代。其中一项调查正在跟进一项不幸的自然实验。1976年，意大利塞韦索一家化工厂发生爆炸，附近居民暴露于有史以来公开释放的这种化学物质的最高浓度二恶英中。科学家测量了近1000名受影响妇女血液中循环的二恶英含量，并跟踪观察她们的健康状况。
2010年，研究人员报告说，在事故发生期间，女性暴露于二恶英的剂量每增加10倍，怀孕所需的平均时间就会增加25%，不孕的风险会增加一倍。该团队还在2013年观察到，事故发生时年龄小于13岁的女性成年后患代谢综合征（一系列疾病，如血压和血糖升高，这些疾病共同使人们容易患糖尿病和心脏病）的风险是正常人的两倍。他们发现，许多暴露妇女的孙女的甲状腺检查结果异常。
鉴于生殖和代谢紊乱似乎是实验室动物中通过表观基因组传播的最常见疾病类型，这些发现暗示二恶英可能促进人类的表观突变。如果未来几年，暴露妇女的子女和孙子女表现出更高的不孕率、肥胖症和相关疾病，并表现出异常的甲基化模式，那么这种怀疑将会加强。
马库斯·彭布里（伦敦大学学院）、拉斯·奥洛夫·比格伦（斯德哥尔摩卡罗林斯卡研究所）及其同事利用另一项自然实验，对瑞典厄弗卡利克斯镇1890年、1905年和1920年出生的约300人以及他们的父母和祖父母的数据进行了一系列有趣的研究。研究人员将研究对象的死亡记录与该镇重建的食物供应量估计值进行了比较，该镇在19世纪经历了几个两年期，当时丰收之后是作物歉收。研究表明，外祖母在幼年经历过这些盛宴-饥荒波动的女性，患致命性心血管疾病的几率明显更高。
奇怪的是，男性或外祖母或外祖父遭受食物快速匮乏的女性，没有出现风险增加的情况。由于各种原因，这种奇怪的遗传模式强烈暗示表观遗传学在起作用，特别是被称为印迹现象的现象。在二战期间经历饥荒的荷兰人口的后代中也观察到了类似的现象。
亲代表观遗传印记
尽管证据越来越多，但许多生物学家仍然对环境诱导的表观突变会沉淀到种系中的观点感到反感。该假说似乎与长期以来建立的信念相矛盾，即几乎所有的表观遗传标记都会从DNA中擦除，然后在生殖过程中重新写入——不仅一次，而是两次。这种推理认为，这些过程应该在获得性表观突变在下一代引起麻烦之前将其彻底清除。同样的逻辑是我们的2005年发现遭到如此猛烈抨击的另一个原因。擦除确实会发生，但究竟有多彻底是一个悬而未决的问题。
第一次清除浪潮发生在受孕后几天内。甲基标记从染色体上剥离——这个过程赋予胚胎干细胞产生各种细胞的能力。然后在胎儿开始发育时，标记被重新添加回去。随着细胞分裂和分化，每种细胞类型中都会出现独特的DNA甲基化模式，并有助于定制细胞以适应其特定功能。
然而，有些特殊的基因可以免受第一波表观遗传擦除的影响。生物学家将这些基因称为母系或父系“印迹”，因为表观遗传标记被保留下来，并保证只有母亲的基因副本或父亲的基因副本被用于制造蛋白质。例如，在我的孩子中，基因IGF2编码一种对胎儿生长重要的激素，仅在他们从我这里继承的染色体上活跃。来自他们母亲的基因副本通过DNA甲基化和一种非编码RNA的联合作用而被关闭。
第二波表观遗传擦除和重编程稍后开始，当大鼠胎儿有针头大小，而人类胎儿有豌豆大小时。这时，原始生殖细胞开始出现在胚胎新形成的性腺内部——当我们给实验室动物注射乙烯菌核利或其他污染物时，就会在我们的表观遗传遗传实验中出现这种情况。在大鼠中，这个时期持续大约一周；在人类中，这个时期从妊娠的第6周持续到第18周。
人们认为，第二波浪潮基本上是完整的——即使是卵子和精子前体细胞中的印迹基因上的甲基标记也会被剥离。然而，稍后，标记会再次添加，以建立适合性别的模式：在雌性中，最终进入卵子的染色体获得母系甲基化模式，而在雄性中，最终进入精子的染色体获得父系模式。这个过程避免了任何后代在需要一个活性副本和一个非活性副本时，接收到两个失活或两个激活的印迹基因副本。
重新建立印迹基因标记的相同机制可能会受到环境因素的影响，从而将新的表观突变固定到种系中。如果暴露——无论是污染物、压力引起的荷尔蒙失衡，还是影响甲基化的营养缺乏——在第二波浪潮即将开始时袭击胚胎，它可能会改变哪些表观遗传标记被永远清除，哪些被免除清除或在重编程阶段结束时重置。
大多数表观突变可能几乎没有后果，或者会在下一代得到纠正，但任何规则都有例外。如果种系细胞中的表观突变受到保护，免受表观基因组的重编程，就像印迹基因一样，它可能会持续存在，影响下一代——甚至可能是许多代以后。
如果这个想法是正确的，那么表观遗传遗传可能会对医学产生重要影响。一些科学家正在研究“致胖物”——以诱导体重增加的方式扰乱人类新陈代谢的环境化学物质——是否可能以可遗传的方式增加肥胖风险。加州大学欧文分校的布鲁斯·布伦伯格和他的同事去年表明，饮用掺有三丁基锡（广泛用于防止船体上附着藤壶）的水的怀孕小鼠，产下的幼崽容易发育出额外的脂肪细胞和脂肪肝。这些变化持续了两代以上，这种效应最容易用表观突变来解释。因此，虽然生活方式和食物供应的改变无疑解释了过去50年中肥胖症、糖尿病和其他“富裕国家”疾病的大部分增加，但祖先的暴露可能会增加我们对这些疾病的易感性，这是可能的。
例如，在美国等20世纪40年代和50年代儿童暴露于滴滴涕的国家，当我们给动物注射滴滴涕时，我们发现超过一半的第四代曾孙幼崽患上肥胖症——即使第二代后代体型正常——并且表观遗传学似乎是罪魁祸首，这可能意义重大。自20世纪50年代以来的三代人中，美国成年人的肥胖率急剧上升，现在超过35%。
如果环境有时可以直接产生基因活性的长期跨代变化，而无需首先改变DNA编码序列，那么进化的经典观点——作为随机突变的缓慢产物，这些突变因其提供的生殖或生存优势而被“选择”出来——将不得不扩大。甚至有可能表观遗传遗传可以解释为什么新物种出现的频率比人们预期的要高，考虑到有利的基因突变的稀有性。表观遗传变化似乎发生的频率高出1000倍。表观遗传标记最重要的作用——也许是它们存在的原因——可能是极大地扩大种群中变异个体的数量。然后，自然选择将挑选出其中最适应环境的个体来茁壮成长并延续下去——基因组、表观基因组以及所有。