人脑的重量仅约三磅，约占成年人平均体重的2%。然而，其细胞消耗了人体总能量的20%至25%。在这个过程中，会产生大量的潜在有毒蛋白质废物和生物碎片。
成年人的大脑每天会清除七克磨损的蛋白质，这些蛋白质必须用新制造的蛋白质来替换，这个数字相当于每月替换约半磅的碎屑，以及一年内近六磅的碎屑，是其自身重量的两倍。*
为了生存，大脑必须有某种方法来清除碎片。一个如此精细地调整以产生思想和行动的器官，竟然会缺乏有效的废物处理系统，这是不可思议的。但在最近之前，大脑的管道系统在几个方面仍然是神秘的。关于脑细胞在多大程度上处理自身废物，或者它们是否可能被运出神经系统进行处理，问题一直存在。为什么进化似乎没有使大脑擅长将废物输送到体内更专业的器官以清除碎片？毕竟，肝脏是处理或回收废物的强大器官。
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大约五年前，我们开始尝试阐明大脑如何清除蛋白质和其他废物。我们也开始探索干扰这一过程可能如何导致神经退行性疾病中遇到的认知问题。我们认为废物清除的紊乱可能导致此类疾病，因为这种紊乱预计会导致蛋白质碎片在细胞内和细胞周围积累。
这个想法引起了我们的兴趣，因为人们已经知道这种蛋白质团块或聚集体确实会在脑细胞中形成，最常见于与神经退行性疾病相关。更重要的是，人们知道聚集体可能会阻碍大脑中电信号和化学信号的传输，并造成不可弥补的损害。事实上，通过强迫过度产生这些蛋白质聚集体，可以在动物模型中重现阿尔茨海默病、帕金森病和其他衰老性神经退行性疾病的病理。
在我们的研究中，我们发现了一种未被发现的系统，用于清除大脑中的蛋白质和其他废物——并且了解到该系统在睡眠期间最为活跃。事实上，需要从大脑中清除潜在的有毒废物可能有助于解释我们为什么要睡觉以及因此从清醒状态退回到我们生命的三分之一的奥秘。我们完全期望，了解当这个系统出现故障时会发生什么，将引导我们找到一系列神经系统疾病的新诊断技术和治疗方法。
类淋巴系统
在身体的大部分区域，一个由复杂的输液血管组成的网络，称为淋巴系统，从组织中清除蛋白质废物。携带废物的液体在这个网络中在细胞之间移动。液体汇集到小管中，然后通向更大的管道，最终进入血管。这种管道结构也为免疫防御提供了途径，因为淋巴结是抗感染白细胞的储存库，遍布整个网络关键点的管道。
然而，一个世纪以来，神经科学家一直认为淋巴系统不存在于大脑或脊髓中。普遍的观点认为，大脑依靠自身清除废物。我们的研究表明，这并非故事的全部。
大脑的血管被所谓的血管周围间隙包围。它们是环绕每根血管的甜甜圈形隧道。每个间隙的内壁由血管细胞的表面构成，主要是内皮细胞和平滑肌细胞。但外壁是大脑和脊髓独有的，由一种称为星形胶质细胞的特殊细胞类型分出的延伸构成。
星形胶质细胞是支持细胞，为大脑中相互连接的神经元网络执行多种功能，这些神经元网络在大脑中传递信号。星形胶质细胞的延伸——星形胶质细胞终足——完全环绕大脑和脊髓中的动脉、毛细血管和静脉。在终足和血管之间形成的空心管状腔基本上没有阻塞，形成了一个溢洪道，允许液体快速通过大脑。
科学家们知道血管周围间隙的存在，但直到最近才确定其任何具体功能。三十年前，当时在马里兰大学的帕特里夏·格雷迪描述了血管周围的液体流动，但直到很久以后才认识到这一发现的重要性。她报告说，注射到脑脊液 (CSF) 中的大型蛋白质后来可以在狗和猫的血管周围间隙中找到。当时，其他小组无法重复她的发现，并且不知道这种观察可能意味着什么，研究没有进一步进行。
当我们几年前开始研究大脑的废物处理系统时，我们专注于之前的发现，即由一种称为水通道蛋白-4 的蛋白质构建的水通道嵌入在星形胶质细胞终足中。事实上，水通道的密度与肾脏中的水通道密度相当，肾脏的主要工作是输送水。
我们立即对星形胶质细胞水通道的多重性和它们面向血管壁的位置感兴趣。当我们更仔细地观察时，我们的兴趣只增不减，因为我们发现与血管周围间隙相邻的血管内皮细胞缺乏这些通道。因此，液体不可能直接从血液流入脑组织。相反，液体必须在血管周围间隙和星形胶质细胞之间流动，从而进入脑组织。
我们询问血管周围间隙是否可能构成神经淋巴系统。它是否可能为脑脊液提供管道？动脉搏动可能会驱动脑脊液通过血管周围间隙。从那里，一部分脑脊液可以通过终足进入星形胶质细胞。然后，它可以移动到细胞之间的区域，最后到达静脉周围的血管周围间隙，以清除大脑中的废物。
与我们的实验室成员杰夫·伊利夫和拉希德·迪恩一起，我们继续证实了这个假设。使用化学染料对液体进行染色，结合允许我们对活体脑组织深处进行成像的显微技术，我们可以直接观察到血液的泵送推动了大量脑脊液进入动脉周围的血管周围间隙。脑脊液以星形胶质细胞为管道，然后穿过脑组织，在那里它离开星形胶质细胞并吸收废弃的蛋白质。
液体通过环绕引流大脑的小静脉的血管周围间隙离开大脑，这些静脉依次汇入继续进入颈部的较大静脉。废物液体继续进入淋巴系统，从那里流回全身血液循环。它们在那里与来自其他器官的蛋白质废物混合，这些废物最终注定要由肾脏过滤或由肝脏处理。
当我们开始研究时，我们不知道星形胶质细胞在大脑的淋巴系统对应物中起着如此关键的作用。当我们使用基因工程小鼠，这些小鼠缺乏构成星形胶质细胞水通道的水通道蛋白-4 蛋白时，获得了额外的证据。进入星形胶质细胞的脑脊液流速下降了 60%，大大减缓了液体通过大脑的传输。
我们现在已经追踪到大脑内这些清洁液有效清除废物的完整途径。我们将我们的发现命名为类淋巴系统。新造的词结合了“神经胶质”——一种脑细胞类型，星形胶质细胞是其中一种——和“淋巴”，从而引用了大脑神经胶质细胞新发现的功能。
当我们开始认识到类淋巴系统的重要作用时，我们立即想知道，在神经退行性疾病中在大脑中积聚的蛋白质，在健康的大脑中，是否通常与其他更普通的细胞废物一起被冲走。特别是，我们专注于一种与阿尔茨海默病相关的蛋白质，称为 β-淀粉样蛋白，以前人们认为 β-淀粉样蛋白通常通过发生在所有脑细胞内的降解或回收过程清除。在阿尔茨海默病中，β-淀粉样蛋白的聚集体在细胞之间形成淀粉样斑块，这可能导致疾病过程。我们发现，在健康的大脑中，β-淀粉样蛋白通过类淋巴系统清除。其他与神经退行性疾病相关的蛋白质，例如帕金森病、路易体痴呆和多系统萎缩中出现的突触核蛋白，也可能被带走，如果类淋巴系统出现故障，可能会异常积聚。
伴随阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的一种症状为了解如何进行提供了线索。许多阿尔茨海默病患者在痴呆症变得明显之前很久就经历了睡眠障碍。在老年人中，睡眠变得更加零碎和浅显，并且持续时间更短。流行病学研究表明，中年时期报告睡眠不佳的患者在 25 年后接受测试时，认知能力下降的风险高于对照组。
即使是被迫熬夜的健康个体也会表现出更典型的神经系统疾病和精神疾病的症状——注意力不集中、记忆力衰退、疲劳、易怒以及情绪波动。严重的睡眠剥夺可能会导致意识模糊和幻觉，可能导致癫痫发作甚至死亡。事实上，实验室动物在被剥夺睡眠几天后可能会死亡，而人类的抵抗力也丝毫不强。在人类中，致死性家族性失眠症是一种遗传性疾病，会导致患者的睡眠逐渐减少，直至死亡，通常在诊断后 18 个月内。
了解了这一切，我们推测痴呆症的睡眠困难可能不仅仅是该疾病的副作用，还可能导致疾病过程本身。此外，如果类淋巴系统在睡眠期间清除 β-淀粉样蛋白的速度高于清醒时，那么神经退行性疾病患者的不良睡眠模式可能会导致疾病恶化。由于我们最初的实验是在麻醉小鼠中进行的，我们进一步推测，我们注意到的快速液体流动不一定是我们可能在清醒和活跃的大脑中预期的，而清醒和活跃的大脑会受到其典型功能中的其他需求的影响。
为了验证这个想法，Nedergaard 实验室的 Lulu Xie 和 Hongyi Kang 训练小鼠静坐显微镜下，使用一种称为双光子显微镜的新型成像技术捕获脑脊液中示踪化学物质的图像。我们比较了示踪剂在清醒和睡眠小鼠中通过类淋巴系统的移动方式。由于成像既无创也无痛，小鼠保持安静和顺从，以至于动物经常在成像时睡着。因此，我们能够对同一只小鼠大脑特定区域在睡眠和清醒状态下脑脊液的流入进行成像。
事实证明，当研究小鼠清醒时，类淋巴系统中的脑脊液显着下降。然而，在睡眠开始或麻醉效果出现后的几分钟内，液体的流入显着增加。在与纽约大学的查尔斯·尼科尔森的合作中，我们发现当小鼠入睡时，大脑的间质空间——类淋巴液流向静脉周围血管周围间隙的细胞之间区域——增加了 60% 以上。我们现在认为，睡眠期间类淋巴液的流动增加是因为细胞之间的空间扩大，这有助于推动液体穿过脑组织。
我们的研究还揭示了液体流速是如何控制的。一种称为去甲肾上腺素的神经递质或信号分子似乎调节间质区域的体积，从而调节类淋巴流动的速度。当小鼠清醒时，去甲肾上腺素水平升高，而在睡眠期间则很少，这意味着短暂的、与睡眠相关的去甲肾上腺素可用性下降导致类淋巴流动增强。
睡眠的力量
在证明睡眠期间间质空间的扩张和收缩对于大脑功能和蛋白质废物清除都很重要之后，我们然后想测试这一观察结果的推论：睡眠剥夺是否会引发神经退行性疾病？我们在小鼠身上进行的实验表明，在睡眠期间，类淋巴系统确实以显着的效率从大脑中清除了 β-淀粉样蛋白：其清除率在睡眠时增加了一倍以上。另一方面，基因工程改造的小鼠，由于其星形胶质细胞中缺乏水通道蛋白-4 水通道，表现出明显的类淋巴功能受损，清除的 β-淀粉样蛋白比对照动物少 40%。
β-淀粉样蛋白的清除率非常高，这挑战了广泛持有的观点，即脑细胞在其内部分解所有自身的废物（通过称为泛素化和自噬的降解过程）；现在我们知道，大脑会清除大量不需要的完整蛋白质，将它们扫除以供后续降解。此外，这些新发现似乎证实了睡眠中的大脑通过类淋巴转运系统输出蛋白质废物，包括 β-淀粉样蛋白。华盛顿大学圣路易斯分校的 David M. Holtzman 小组为这一论点提供了额外的支持，该小组证明，清醒时间质空间中的 β-淀粉样蛋白浓度高于睡眠时，并且睡眠剥夺会加剧基因工程改造以过度积累 β-淀粉样蛋白的小鼠的淀粉样斑块形成。
到目前为止，这些研究尚未超出基础研究实验室的范围。制药公司尚未考虑通过用类淋巴液冲洗大脑来物理去除淀粉样蛋白和其他有毒蛋白质的抗痴呆疗法。但也许他们应该考虑。对于一种每年给美国医疗保健系统造成 2260 亿美元损失的疾病来说，迫切需要新的策略。许多阿尔茨海默病临床试验正在进行中，尽管尚无任何在研药物显示出明显的益处。刺激类淋巴流动提供了一种值得研究的新方法。
一种通过提高睡眠期间脑脊液流速来调节类淋巴系统的药物，可能真的可以将淀粉样蛋白冲出大脑。一种用于治疗一种众所周知的神经系统综合征的治疗方法为了解这种方法可能有效提供了线索。正常压力脑积水是一种常见于老年人的疾病，是一种痴呆症，其中过多的脑脊液积聚在空心中央脑腔室，即脑室中。当通过腰椎穿刺术排出液体时，患者的认知能力通常会得到显着改善。这种观察的依据长期以来一直是个谜。我们的研究表明，恢复通过类淋巴系统的液体流动可能介导这些患者认知能力的恢复。
即使新药迫在眉睫，对类淋巴系统的了解也为诊断阿尔茨海默病和其他神经系统疾病提供了新思路。石溪医学院的 Helene Benveniste 最近的一项研究表明，标准磁共振成像可以可视化和量化类淋巴系统的活动。该技术可能允许对类淋巴流量进行测试，旨在预测阿尔茨海默病或相关痴呆症或正常压力脑积水患者的疾病进展。它甚至可能预示创伤性脑损伤患者的康复能力。我们迄今为止对类淋巴系统的大部分研究都集中在蛋白质废物的清除上。然而，类淋巴系统也可能被证明是深入了解大脑如何运作的一个肥沃领域。
有趣的是，流经类淋巴系统的液体可能不仅仅清除废物；它们还可能将各种营养物质和其他货物输送到脑组织。一项新的研究表明，类淋巴通道将葡萄糖输送到神经元以提供能量。进一步的研究正在调查白质（神经元线状延伸物（称为轴突）周围的绝缘状鞘）是否可能依赖类淋巴系统来输送维持细胞结构完整性所需的营养物质和材料。这些研究有望阐明类淋巴系统在大脑日常生活——和夜生活——中的许多意想不到的作用。